DJ-1介导的信号通路在糖尿病心肌缺血/再灌注损伤中的作用和分子机制

糖尿病患者心脏对缺血/再灌注损伤(IRI)的耐受性降低且缺血后处理（IPo）对其保护作用丧失,可能与其心脏的氧化应激增强和PI-3K/Akt/eNOS通路失活有关，但详细机制未明。新近研究表明，DJ-1具有抗氧化、负性调节PTEN并激活PI-3K/Akt通路的重要作用。我们前期研究发现, 糖尿病鼠心脏病理进程中和心肌缺血/再灌注期间DJ-1表达显著减少，且IPo对糖尿病心脏保护作用丧失与PTEN高表达有关。本项目通过建立小鼠糖尿病心肌IRI模型，以小鼠在体、离体心脏及培养的心肌细胞为研究对象，利用DJ-1基因剔除及PTEN基因沉默技术, 探讨DJ-1介导PTEN/PI-3K/Akt/eNOS通路在糖尿病心脏IRI中的作用及分子机制, 并观察其在恢复IPo对糖尿病心肌保护中作用, 进而研究DJ-1基因治疗对心脏IRI的保护作用，为糖尿病心脏IRI的防治探索有效的治疗靶点和措施提供实验依据。

糖尿病患者心脏对缺血/再灌注损伤的耐受性降低且缺血后处理对其保护作用丧失，可能与其心脏的氧化应激增强和PI-3K/Akt通路失活有关，但详细机制未明。DJ-1 具有抗氧化、负性调节PTEN 并激活 PI-3K/Akt通路的重要作用，可能是糖尿病心肌保护的重要靶点之一。我们的研究表明：(1)糖尿病大鼠心肌DJ-1蛋白表达下调，进而抗氧化应激作用下降以及对PTEN的抑制作用减弱；(2)加入PTEN抑制剂后，PTEN表达下调而DJ-1表达增加，糖尿病心肌损伤得以缓解；(3)再加入PI-3K抑制剂后，各项指标显示糖尿病心肌损伤加重，说明PI-3K/Akt通路确实参与糖尿病心肌保护；(4)在心肌细胞中，DJ-1表达逐渐降低，PTEN表达逐渐升高，且于高糖处理24h达最高值；(5)“高糖状态”心肌细胞的缺氧后处理干预保护作用消失，同时DJ-1介导的信号通路失活；(6)采用siRNA技术对PTEN基因进行沉默，各项指标显示高血糖状态下心肌细胞的损伤得以缓解；(7)在PTEN 基因沉默的基础上，加入PI3K抑制剂后，心肌细胞损伤加重。基于我们的上述研究，以期待为糖尿病心脏缺血/再灌注损伤的防治提供有效的治疗靶点。