LC-MOFs-SCD联用药物微量成分鉴定新体系的构建

Structure elucidation has been a great challenge in the fields of drug impurity profiling, drug metabolites analysis and nature product investigation. The aim of this work is to design and develop MOFs as crystalline sponges to absorb target molecules, and the guests can be oriented in the crystal pores and analyzed by X-ray diffraction, which overcomes the intrinsic limitations of X-ray single-crystal diffraction, and the crystallization step becomes unnecessary. Based on this strategy, mixtures can be separated by chromatographic process and each fraction is collected and directly treated with crystalline sponge, and then analyzed by X-ray diffraction, thus developing a new platform named LC-MOFs-SCD which combines HPLC separation and crystalline sponge method for X-ray crystallographic analysis. The influence of different metal ions and organic ligands on the stability of MOFs will be discussed as well as the interaction between guest molecules and crystalline sponges. We will also develop different crystalline sponges appropriate for different molecules of various sizes by adjusting the pore size of the MOFs. The application of hydrophilic solvent in this method will also be studied in order to achieve the successful combination of HPLC with SCD. This study will provide an important basis for the development of LC-SCD.

本项目针对目前微量未知化合物例如药物杂质、代谢产物以及中药化学成分结构鉴定的难题，拟设计和制备系列金属有机骨架材料(MOFs)作为“晶体海绵”，以其为载体，通过溶剂交换和分子吸附，使待测微量化合物有序排列在骨架内预留的空腔中，进而利用单晶X射线衍射(SCD)测定该化合物结构，实现不依赖目标分析物必须为单晶的结构分析；并以上述技术为基础，将待测微量化合物经色谱分离，而后收集微量洗脱馏分，置换进入晶体海绵，最后进行X射线衍射分析，从而构建LC-MOFs-SCD联用的新技术平台。研究中将探讨不同金属离子和有机配体组成对晶体海绵稳定性的影响及其与客体相互作用类型，通过改变材料孔径设计适合不同分子的“晶体海绵”，本项目还将着重研究极性溶剂在该方法中的适用性，以解决HPLC与SCD联用问题。本研究的完成将为LC-SCD联用方法的建立奠定重要基础。

本项目针对目前中药有效活性成分、药物微量成分等结构鉴定的难题，拟采用“晶体海绵法”帮助解决这一难题。“晶体海绵法”是将待测化合物作为客体装载进入MOFs材料（即晶体海绵）的孔道内，使其在其中有序排列，无需待测物结晶，即可采用单晶X射线衍射获得待测物的结构信息。此法克服了传统单晶X射线衍射技术的瓶颈问题，在化合物结构分析方面具有无可比拟的优势，显示出良好的应用前景。.本研究设计、制备以及表征了一系列金属有机骨架材料（MOFs）作为“晶体海绵”，以其作为载体，通过溶剂交换和分子吸附，使待测微量化合物有序排列在骨架内预留的空腔中，进而利用单晶X射线衍射(SCD)测定该化合物结构，主要研究内容和结果有：.（1）成功将Zn-TPT晶体海绵应用于混合体系中微量挥发性异构体以及复杂中药提取物组分的结构鉴定，包括其立体构型。.（2）采用MOF-520作为载体成功测定了对羟基肉桂酸的晶体结构。.（3）采用葫芦脲[8]作为共晶成分之一，分别与比阿培南、苯丙氨酸、色氨酸以及双氯芬酸钠进行共结晶研究，均得到了晶体，并对苯丙氨酸与葫芦脲[8]的共晶数据进行解析，成功得到了其的晶体结构。.（4）本研究在借鉴两种经典晶体海绵即Zn-TPT和MOF-520的基础上，采用两相溶剂扩散法以及溶剂热法把配位的金属离子进行替换，分别得到了两种新的晶体海绵：In-TPT和In-BTB，并随后将二者应用化合物的结构鉴定中。.（5）采用同步辐射技术，开展了主客体相互作用研究，为新型晶体海绵的发现和设计提供了理论依据。.本研究采用溶剂扩散法以及溶剂热法得到了系列新型的MOFs材料。课题组按照研究计划开展了本课题的研究，不仅在原有基础上对两种经典的晶体海绵材料进行了扩展研究，并且尝试了其他新型MOFs材料在晶体海绵法中的应用。同时还对新MOFs材料的其它领域应用进行了研究。这些研究的完成将为 LC-MOFs-SCD联用方法的发展奠定基础。