载脂蛋白M介导炎症对高密度脂蛋白影响的新机制研究

Apolipoprotein M (apoM), discovered relatively recently, is a novel plasma apolipoprotein belonging to the lipocalin protein superfamily. It can promote pre-β-HDL (high density lipoprotein) formation and is predominantly associated with HDL according to analysis of plasma lipoprotein components. Our group and others have observed that the expression of apoM can be downregulated by inflammation. However, the effects of inflammation on expression and function of apoM has not been fully explored. In addition, it is unclear that whether the expression and function of apoM can be affected by inflammation through regulating expression of some metabolic nuclear receptors. Moreover, there is no previous report that whether the expression and function of HDL can be influenced by inflammation through regulating expression of apoM. Thus, we suppose that inflammation may first affect expression and function of apoM by regulating expression of metabolic nuclear receptors and then influence the expression and function of HDL. In this project, we aim to explore the effects of inflammation on expression and function of apoM by enhancing or inhibiting expression of metabolic nuclear receptors, and to observe the effects of inflammation on expression and function of HDL by increasing or decreasing expression of apoM. Therefore, our study may be useful in understanding the critical effects of apoM in expression and function of HDL and provide new scientific evidence to establish HDL as a target for regulation of inflammation and prevention of atherosclerosis.

载脂蛋白M(apoM)是新近发现的一种载脂蛋白，属于Lipocalin蛋白质超家族成员，能促进Preβ-HDL的生成，对apoM在血浆脂蛋白中分布的研究发现，绝大部分apoM分布在HDL中。本课题组前期工作和其他学者的实验提示炎症可以下调apoM的表达，但炎症对apoM的表达和功能的影响尚不完全清楚，炎症是否通过一些代谢性核受体影响apoM的表达和功能还不明确，炎症是否通影响apoM的表达从而调节HDL的表达和功能还未见报道。因此，我们首次提出炎症可能通过代谢性核受体调节apoM的表达，进而影响HDL的表达和功能的科学假说。拟通过增强或抑制代谢性核受体的表达，观察炎症对apoM表达和功能的影响，通过增强或抑制apoM的表达，观察炎症对HDL表达和功能的影响，为深入阐述apoM在HDL表达和功能中的重要作用拓展新思路，为确立HDL作为调控炎症反应和防治As的靶点提供新的科学依据。

载脂蛋白M(apoM)是新近发现的一种载脂蛋白，属于Lipocalin蛋白质超家族成员，能促进Preβ-HDL的生成。对apoM在血浆脂蛋白中分布的研究发现，绝大部分apoM分布在HDL中。研究表明，HDL具有重要的抗动脉粥样硬化作用，而炎症可能影响HDL的表达和抗炎功能。本课题组前期工作和其他学者的实验提示炎症可以下调apoM的表达，但炎症对apoM的表达和功能的影响尚不完全清楚，炎症是否通过一些代谢性核受体影响apoM的表达和功能还不明确，炎症是否通影响apoM的表达从而调节HDL的表达和功能还未见报道。本项目通过构建LXRα、HNF-1α等代谢性核受体的真核表达载体和siRNA表达载体，分别在细胞和动物水平上增强或抑制LXRα、HNF-1α等表达后，观察LPS及炎症因子TNF-α、IL-1β和IL-6对体外培养的HepG2、THP-1细胞中apoM、HDL表达的影响。通过构建apoM的真核表达载体和siRNA表达载体，将其转染炎症状态下的HepG2细胞后观察ICAM-1、VCAM-1等炎症因子的表达情况。我们发现apoM不仅能通过代谢性核受体HNF-1α途径介导异丙酚的抗炎效应，还能通过抑制NF-κB的活性来拮抗TNF-α介导的ICAM-1和VCAM-1等炎症因子表达。二氢辣椒碱(DHC)可通过抑制叉头盒转录因子(Foxa2)及增强代谢性核受体LXRα来下调apoM的表达。此外，我们还发现apoM通过miR-573/ Bcl2A1途径促进凋亡作用，过表达apoM后HepG2细胞凋亡明显升高，过表达apoM具有抑制肿瘤生长的作用，而过表达miR-573则能促进肿瘤生长。综上所述，apoM具有的重要的促进HDL形成功能，而本研究证实了炎症因子可通过代谢性核受体对apoM的表达和功能产生影响，部分揭示了炎症因子-代谢性核受体-apoM- HDL-动脉粥样硬化这一潜在致病机制，为apoM在调节体内炎症反应和脂质代谢平衡过程中的重要作用提供新的实验证据，为动脉粥样硬化的防治提供潜在新靶点。