蛋白激酶CDK3对雌激素受体信号的影响

临床实践表明，ERα可作为乳腺癌内分泌治疗的靶标和预后指标。而CDK3是一种新的与CDK2相关的细胞周期依赖性蛋白激酶，在细胞周期中发挥重要作用。我们的研究表明CDK3和ERα在细胞内存在相互作用，并且能够影响ERα的转录活性。在此基础上本研究拟检测细胞周期蛋白依赖性激酶CDK3对ERα信号途径的影响的分子机制，试图证明CDK3能够直接磷酸化ERα，并利用乳腺癌临床标本来研究CDK3在乳腺癌发生和发展中的作用，从而为乳腺癌的诊断、治疗和预后提供新的靶标。

雌激素受体在乳腺癌发生和发展过程中起着非常重要的作用。本课题重点研究一个新的细胞周期蛋白激酶CDK3对雌激素受体信号的影响以及在乳腺癌中的作用。通过对癌旁和乳腺癌组织的分析，我们发现CDK3在乳腺癌高表达。细胞学实验结果表明，CDK3能够磷酸化ER，磷酸化位点104/106和118位丝氨酸。利用特异的shRNA来敲除内源的CDK3，CDK3能够促进雌激素受体信号和下游基因的表达。.我们利用生物学信息和乳腺癌标本筛选到调控CDK3的一个新的功能未知的microRNA，mir-873。MIR-873直接作用于CDK3从而降低CDK3的表达。MIR-873在乳腺癌中处于低表达状态，并且和CDK3的表达在乳腺癌病例中呈负相关关系。裸鼠实验表明，过表达mir-873能够抑制肿瘤的生长。.Tamoxifen） (Nolvadex®) 是一类在机体某些组织中与 雌 激素（estrogen） 竞争结合雌激素受体的分子。这种与雌激素的竞争限制了这些组织中的细胞生长，使他莫昔芬在雌激素受体阳性的乳腺癌患者中成为有效的肿瘤治疗药物。30年来，他莫昔芬是雌激素受体阳性乳腺癌病人内分泌治疗的一线药物，然而他莫昔芬耐药性的产生与肿瘤的复发是临床面临的重大挑战。我们研究了MIR-873/CDK3在抗癌药物tamoxifen抗性中的作用。通过裸鼠和细胞学实验，我们发现MIR-873/CDK3在tamoxifen的抗性中起着重要的作用。过表达mir-873或者敲低CDK3能够增强抗性细胞系对他莫昔芬的敏感性，裸鼠实验也证明了这一结论。总之，我们的研究表明MIR-873/CDK3在雌激素诱导的乳腺癌以及tamoxifen的抗性中起着重要的作用。这一结果已经在线发表在oncogene杂志上 （doi:10.1038/onc.2014.430）。