基于调控代谢酶和转运体活性的左旋延胡索乙素药效物质基础研究

Drug addiction，a chronic brain disease，has tremendous impact on public health and society. The complexity of addiction’s neuropharmacological actions make treatment a lifetime challenge, accompanied by the high rate of relapse after drug abstinence. Levo-tetrahydropalmatine (l-THP), a traditional analgesic drug in China, has been approved for clinical use in China for more than 50 years. In recent years, a large body of evidence suggests that l-THP is effective in inhibiting the drug addiction-producing, addiction-sustaining and preventing relapse, which makes it a promising clinical medication for management of drug addiction. Our previous studies indicated that l-THP underwent extensive metabolism in animals and the major phase I metabolites were pharmacologically active demethylated l-THP. However, little is known concerning the relevance of l-THP metabolites to the overall pharmacological effects of the parent drug. In present study, we aim to further investigate the role of l-THP metabolites in the therapeutic effects of parent drug by regulating the activities of drug metabolizing enzymes and transporters, clear the pharmacodynamic material basis of l-THP. Furthermore, drug-drug interactions between the regular anti-addiction drugs and l-THP were evaluated for the clinical development of the drug for the new indication effectively and safely. In addition, it is also important for the research of new drugs of drug addiction.

药物成瘾是当今世界性的严重的公共卫生与社会问题，病理机制复杂，成瘾一旦形成，可持续终生，且戒毒后常常存在高复吸率。左旋延胡索乙素具有良好的中枢性镇痛、镇静和安定作用，作为镇痛药在我国已有近半个世纪的临床应用历史。近年来研究发现，l-THP可有效抑制多种成瘾药物的成瘾依赖形成、维持和复吸，具有良好的治疗药物成瘾的临床应用前景。本课题前期研究表明，l-THP在动物体内广泛代谢，主要的I相代谢产物是具有药理活性的单去甲基产物，但活性代谢产物在l-THP药效发挥中的作用地位尚不清楚。本项目以l-THP代谢产物为研究核心，从药物代谢和转运两方面，在整体动物和细胞分子水平深入研究它们在原药中的重要作用，阐明l-THP药效学分子基础；同时评价l-THP与常用戒毒药物临床合用时潜在药-药相互作用，保证药物配伍合用的安全性和有效性，指导临床合理和科学用药。此外，本项目对于发展新型戒毒药物也具有重大意义

药物成瘾是当今世界性的严重的公共卫生与社会问题。左旋延胡索乙素具有良好的中枢性镇痛、镇静和安定作用，作为镇痛药在我国已有近半个世纪的临床应用历史。近年来研究发现，l-THP可有效抑制多种成瘾药物的成瘾依赖形成、维持和复吸，具有良好的治疗药物成瘾的临床应用前景。本课题前期研究表明，l-THP在动物体内广泛代谢，主要的I相代谢产物是具有一定药理活性的单去甲基产物，但代谢酶和转运体的活性变化是否影响以及如何影响代谢产物的药代动力学行为目前尚不清楚。本项目以l-THP代谢产物为研究核心，从药物代谢和转运两方面，在整体动物和细胞分子水平深入研究它们的药动学行为，阐明l-THP及其产物的代谢及转运机制，为药效学研究提供物质基础。.结果：1. 建立了同时测定l-THP、2-DM和3-DM的LC-MS/MS定量分析方法，对该方法的灵敏度、专属性、线性关系、精密度、准确度和回收率等进行方法学验证，均符合生物样品定量分析要求，该方法简便灵敏，成功用于l-THP及产物的药动学研究； 2. 酮康唑(KET)、奎尼丁(QD)和ABT均使l-THP的AUC和Cmax显著升高，分别为4.3, 3.79和11.39倍；3. KET和QD均使2-DM和2-DM-Glu的AUC升高1.38~2.43倍, ABT则使两种代谢产物Cmax分别显著下降41.3%和78.0%；三种抑制剂均明显抑制l-THP代谢产物3-DM的生成，致Cmax显著降低。结果提示酮康唑、奎尼丁和ABT可明显抑制l-THP在大鼠体内去甲基代谢，生成2-DM的代谢反应可能存在多酶参与及代偿现象；4. 地塞米松诱导使l-THP的AUC显著降低，2-DM的Cmax和AUC显著升高，分别增加至6.72和3.18倍；3-DM的生成无统计学差异。结果提示地塞米松可明显诱导l-THP在大鼠体内的去甲基代谢；5. P-gp抑制剂tariquidar对l-THP的Cmax和AUC无明显影响，2-DM和3-DM的暴露量亦无显著变化，2-DM-Glu的AUC和Cmax则显著增加。上述结果提示，临床需要关注l-THP与抑制或诱导CYP3A、CYP2D6等活性的药物以及P-gp抑制剂联用时的药代动力学相互作用，以提高l-THP临床应用的安全性和有效性。