AD与MCI中单核苷酸多态性间交互作用与大脑影像表型的关联研究

Imaging genetics, an emerging and promising research area, has been applied to the study of Alzheimer's disease (AD) and mild cognitive impairment (MCI). The goal is to identify genetic risk factors using brain imaging features as quantitative traits (QTs). Most of the existing imaging genetics studies focused on examining the main effect of genetic variations and thus ignored the genetic interaction effect, an important factor contributing to “missing heritability”. To bridge this gap, this work is proposed to explore the interaction effects of genetic.variations on brain imaging QTs in order to improve the understanding of the genetic mechanism in AD. Firstly, we will use functional annotation and tissue specific knowledge to select relevant SNPs for analysis, which can not only increase statistical power but also facilitate biological interpretation. Secondly, machine learning methods will be used to identify disease-relevant multi-model imaging QTs. Thirdly, statistical interaction analysis will be performed to identify SNP-SNP pairs related to disease-relevant imaging QTs. Finally, statistical, pathway and visualization analyses will be performed to evaluate and interpret the results, and to better understand the mechanism of how genetic interactions influence brain structure and function in AD.

利用影像基因组学来探讨阿尔茨海默病(AD)和轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)是新兴的研究领域，其核心为通过脑影像特征发现基因变异。然而，现有研究多集中在位点主效应上，忽视了导致“遗传性缺失”的重要因素—单核苷酸多态性 (Single Nucleotide Polymorphism，SNP)间交互作用。为此，本课题以挖掘位点间交互作用对脑神经影像表型的影响机制为研究对象。首先，对全基因组数据进行基于功能性和脑组织特异性的筛选，增强统计效力和生物学解释；其次，利用机器学习方法抽取与疾病相关的多模态影像特征作为表型，提高基因型数据预测能力；再次，将SNP-SNP交互模型与影像表型建立关联映射，以发现显著性高的交互对；最后，利用统计学、通路和可视化分析等手段验证实验结果，深入探讨位点交互作用对脑结构和功能。

目前，阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）已成为严重的公共卫生问题，也是公认的世界性医学难题，AD的早期诊断和干预成为大多数研究关注的焦点。利用影像基因组学来探讨AD的研究多集中在位点主效应上，忽视了导致“遗传性缺失”的重要因素——SNP-SNP交互作用。本课题利用ADNI数据集，针对“遗传性丢失”的问题，开展基于定量表型的全基因组关联研究，旨在探索和发现AD早期风险基因、敏感表型，开发用于检测AD早期风险基因和敏感表型的实用算法和工具软件，为AD的早期干预做贡献。.（1）基于线性回归进行SNP交互作用与AD定量表型间的关联研究（Genome-wide interaction studies，GWIS），在微小主效应SNP间发现了较强的交互作用，识别出40个AD定量表型相关的基因，证明了当GWAS不能检测到AD风险基因时，GWIS方法可作为有效补充。.（2）通过大量GWIS实验，发现Aß、Tau相关表型对SNP-SNP交互作用更敏感，FreeSurfer表型对SNP主效应更敏感。基于T-tau/Aß42合成表型的GWAS和GWIS，共识别出212个基因，重现了包括APOC1、APOE、TOMM40三个基因在内的39个AD相关风险基因，发现了21个精神类疾病相关基因以及152个未明确疾病相关性的基因。这些结果的发现充分证明了T-tau/Aß42表型的超高敏感优势和潜在的预测能力，对“AD遗传性丢失”给予了有效补充，为发掘AD遗传病理开辟了新的道路。.（3）提出了基于多因素融合的基因-基因交互作用检测方法，解决了基因-基因高维度交互作用检测方法设计问题和多因素的融合问题，开发了IGENE软件。基因交互结果经文献和组织特异性分析表明，针对T-tau/Aß42表型进行的GWAS、GWIS研究意义重大，所发现的结果在生物学意义的表达上具有高度的一致性，既重现了已知AD风险基因，又有新的发现，值得进行深入研究。.（4）针对多SNP共同效应的大规模数据问题，提出一种基于vGWAS结果和基因的融合特征构建方法及挖掘融合特征的模型，以遗传进化和聚类进化的思想增加模型的分类准确性。设计并开发可视化工具，结合heatmap、manhattan等统计图形和脑影像，实现脑影像模块与统计分析图的关联可视化，为研究者提供结果数据的初步挖掘及辅助分析。