有效中药复方功效的指征性物质基础研究

本项目通过分析制约中药复方功效物质基础研究的主要因素，结合前期工作基础，提出工作假说：中药复方功效代表了复方的整体效应，该效应是多种化学成分在特定病理条件下对机体发生作用、进行调整和整合后的生物效应表达。.为论证上述假设，本课题选用有良好工作基础、功效确切的有效中药复方- - 双参通冠方和维脑康进行研究。首先建立病理状态下的动物含药血清制备方法和含药靶器官（脑脊液）药物分析方法（微透析法），并与给药前药物指征成分进行比对分析，明确入血及到达靶器官的化学成分，确定原型成分或代谢成分；对明确指征化学成分的含药血清、含药脑脊液同时进行整体药理学、（改良）血清药理学、脑脊液药理学研究，阐明吸收入血、入脑发挥药理作用中药复方的物质基础和作用机制。最终建立中药化学-药代动力学-药理学三者相结合的研究模式，对中药复方功效的物质基础进行深入探讨，这将有助于中药复方功效的科学解释，促进中医理论的深远发展。

中药复方是一个由多种药物组成的复杂系统，因其对疾病特殊的治疗作用，其作用规律及作用机制研究引起世界学者的兴趣。目前，与功效相关的物质基础研究存在许多不同的观点，如全成分论、多成分论、有限成分论等等。但这些物研究忽视了模型动物与正常动物区别，药效指标单一，缺少复杂体系下多成分的检测，因此难以全面反映复方的药理作用。本课题组认为中药复方本身所含的化学成分是固定的、绝对的，但其药效成分是变化的、相对的，因此要以动态的观点结合中药复方具体的应用环境来认识其功效。对中药复方物质基础的研究必须与其特定功效紧密结合，凡是能治疗中医的“证”或西医的“病”的化学成分就是中药复方作用的物质基础。这种物质基础分别由代表不同药理指标的指征成分所体现，整合、分析药理作用与指征成分的对应关系，即有可能阐释中药（复方）的功效及其物质基础。.有鉴于此，我们提出了中药复方指征药代动力学的概念，该假说是以中药复方在体内发挥作用的机制为黑箱系统，将各成分的药代动力学数据为该系统的输入，多指标的药效动力学产生相应变化的数据为输出，通过定量描述成分和药效并结合适当的数学方法来分析和研究其间的关系和规律。该思路的核心在于对中药复方物质基础的研究必须与模型动物相结合、与特定功效相结合、与吸收进入体循环、在靶器官分布的药物成分相结合，在此基础上通过合适的数学分析方法才能得到科学的结果。在上述思路的指导下，项目组以双参通冠方和维脑康两个中药复方为研究对象，分别建立急性心肌缺血和局灶性脑缺血再灌注损伤模型，在此基础上进行靶器官药理学和药物成分的相关研究。双参通冠方通过对16种化学成分的血药浓度和24个药效指标的经时变化确定了12个指征成分，在此基础上又从L-型钙通道和血管新生角度对指征成分进行了验证。维脑康的研究应用微透析-液质联用分析技术，通过脑细胞间液药物化学和靶器官药理学结合研究确定了5个入脑的指征成分，并从抑制自噬和恢复神经发生角度探讨了维脑康的作用机制研究。.在本项目的支撑下在国内外共发表学术论文46篇，其中SCI收载9篇，培养研究生12名，培养博士后6名。该项目研究思路创新性显著，技术方法手段先进，具有理论和实际应用价值，对中医药现代化和国际化发展具有重要的指导意义，达到了国际先进、国内领先的水平。