IgE活化抗原递呈细胞IL-17信号通路在银屑病中的作用及机制

Our study showed that serum total IgE level was increased in psoriasis, and high expression of FcεRI on innate cells in skin lesions of psoriasis. Successful therapy of IL-17 inhibitor can degrade the expression of IgE and FcεRI. House dust mite antigen can induce CD32+APCs to produce IL-17 in psoriasis, which indicates IgE-FcεRI pathway might be involved in psoriasis by acting on APCs. However, the exact mechanism remains to be elucidated. We propose that antigen can activate IgE sensitized CD32+APCs, and help T cells differentiated to Th17/Th1 cells, involved in the development of psoriasis. This study will analyze the mechanism and effect on the proinflammatory cytokines produced by APCs by NP-IgE specificly activating IgE/ FcεRI pathway, and analyze the mechanism of house dust mite antigen inducing APCs to produce IL-17, and analyze the effect of FcεRI activated APCs on the differentiation of effective T cells and the role of IL-17 on the amplification of inflammation. Moreover, we will analyze the effect of activating IgE / FcεRI pathway on imiquimod induced psoriasis model. Our study will shed light on the role of IgE in the pathogenesis of psoriasis, and will provide a new target for treating psoriasis.

我们发现银屑病患者外周血IgE水平增高，FcεRI在皮损天然免疫细胞上高表达，IL-17拮抗剂成功治疗可下调IgE和FcεRI的表达，粉尘螨抗原可诱导银屑病患者外周血CD32+APCs产生IL-17，提示IgE-FcεRI可能通过作用于APC而参与银屑病，然而确切的作用和机制尚不明确。我们提出假说认为抗原可通过活化IgE敏化的CD32+APCs细胞，辅助T细胞向Th7/Th1方向分化，参与银屑病的发生。本研究拟通过NP-IgE特异性激活APCs上IgE/FcεRI通路，分析对APCs产生促炎细胞因子的影响，分析粉尘螨抗原诱导APCs产生IL-17的机制，分析FcεRI活化的APCs对效应T细胞的影响及IL-17在炎症中的放大作用，并通过hu-FcεRI转基因小鼠，分析IgE/FcεRI通路活化对咪喹莫特银屑病模型的影响。本研究将揭示IgE在银屑病发病中的作用机制，提供银屑病治疗的新靶点。

我们的前期研究发现，银屑病患者血清和皮损中IgE水平升高，银屑病皮损内IL-17主要表达在FcεRI+细胞上，FcεRI主要表达在CD32+/CD11c+抗原呈递细胞（APCs）上和Tryptase+肥大细胞上。我们推测，表达FcεRI和CD32的抗原递呈细胞接受外界刺激后，通过抗原识别受体（FcεRI和CD32等）摄取和提呈抗原，产生IL-17并辅助效应T细胞分化；同时IL-17又作用于APCs上IL-17R，进一步放大促炎细胞因子的产生。基于此，本课题采用临床研究、流式检测、RNA测序、SNP分型、蛋白质印迹实验、体外功能试验等方法，研究IgE在银屑病中的作用与机制，发现1. 血清IgE水平可能通过遗传因素影响银屑病患者体内炎症程度；2. MTX主要通过抑制B细胞，下调银屑病患者血清IgE水平；3. IL-17A抑制剂依奇珠单抗和司库奇尤单抗治疗前后，银屑病患者血清总IgE水平无显著变化，而IL-17A抑制剂联用MTX不仅显著降低血清总IgE水平，还显著降低生物制剂治疗过程中过敏性疾病的发生率；4. 血清IgE的增高与CD4(low)、CD19(low)、CD32+细胞上IgE和高亲和力FcεRI表达水平相关，CD4(low)CD19(low)CD32(+)细胞亚群可能在炎症反应的启动阶段或者疾病加重阶段发挥重要作用；5. 粉尘螨抗原体外刺激，银屑病患者PBMCs中磷酸化STAT3和磷酸化NF-κB p65水平显著升高，且磷酸化NF-κB p65与上清液中IL-17的水平呈正相关；6. 在T细胞参与下，粉尘螨抗原体外刺激可诱导CD32+细胞表达IL-4、IL-6、IL-17、TNF-α等细胞因子，且IgE和FcεRI也主要表达于CD32+细胞，因此IgE/FcεRI可能通过激活CD32(+)细胞表达促炎细胞因子，参与银屑病的发生。本研究进一步阐明IgE及其活化的APCs在银屑病发生发展中的作用及可能机制，为以IgE/FcεRI为靶点药物的研发奠定理论及实验基础。