LncRNA-TRAF3IP2-AS1通过调控IL-17信号通路在银屑病中发挥的作用机制研究

Th17 cells play an important role in the host defense against fungi and bacterial. However, recent studies have found that Th17 cells have also been involved in the initiation and development of many autoimmune diseases through the release of cytokines such as IL-17A. Act1 is a very important adapter protein in IL-17 signaling pathway, and our previous study has elucidated the molecular mechanism of psoriasis susceptibility caused by a single nucleotide polymorphism (SNP:rs33980500) of Act1 (Nature Immunology, 2013). On this basis, our further study found that a long non coding RNA (TRAF3IP2-AS1) adjacent to Act1 in the genome is involved in the regulation of IL-17 signaling pathway. Next, we will further study the molecular mechanism of TRAF3IP2-AS1 in regulating IL-17 signaling pathway, and will endeavor to elucidate the molecular mechanism of psoriasis susceptibility caused by a single nucleotide polymorphism (rs13210247) on TRAF3IP2-AS1. We hope that this study will not only find new regulation mechanism for IL-17 pathway, but also provide new targets for the treatment of Th17 related autoimmune diseases.

Th17细胞在机体抗真菌和细菌免疫中发挥了重要的作用。但近年来的研究发现Th17细胞通过释放IL-17A等细胞因子参与了众多自身免疫性疾病的发生发展。Act1是IL-17信号通路中非常重要的接头蛋白，我们之前的研究阐明了Act1的一个单核苷酸多态性（SNP：rs33980500）导致银屑病易感的分子机制（Nature Immunology，2013）。在此基础上，我们进一步研究发现一个在基因组上与Act1相邻的LncRNA（TRAF3IP2-AS1）参与调节了IL-17信号通路。下一步，我们拟深入研究TRAF3IP2-AS1参与调节IL-17信号通路的分子机制，并将努力阐明TRAF3IP2-AS1上的一个单核苷酸多态性（rs13210247）导致银屑病易感的分子机制。我们希望通过该研究深入了解IL-17信号转导的分子调控机制，并为Th17相关自身免疫性疾病的治疗提供新的靶点。

近年来，越来越多的证据表明Th17细胞的分化异常以及IL-17信号通路的异常导致了多种自身免疫性疾病的发生。有研究发现长链非编码RNA（lncRNA）TRAF3IP2-AS1的变异与银屑病的易感性相关，但该分子与银屑病易感性的分子机制还不清楚。研究其导致银屑病易感性的分子机制对于理解疾病的发生，以及探索疾病的治疗具有重要的意义。我们对TRAF3IP2-AS1的功能及其变异进行了研究。结果发现，TRAF3IP2-AS1通过招募SRSF10抑制ACT1的转录因子IRF1的表达，进而下调ACT1的水平，从而抑制了IL-17信号通路的激活。同时，我们还发现TRAF3IP2-AS1的银屑病易感性变异rs13210247（TRAF3IP2-AS1 A4165G）是一个功能获得性变异体：它通过增强与SRSF10的结合，对ACT1的表达和IL-17信号通路的激活发挥更强的抑制作用。因此，该结果也揭示了TRAF3IP2-AS1 rs13210247变异导致疾病易感性的原因是由于IL-17信号通路受损所致。此外，我们发现小鼠的lncRNA E130307A14-Rik是人TRAF3IP2-AS1的同源基因，它同样能够抑制小鼠ACT1的表达以及IL-17信号通路的激活。通过给小鼠局部注射慢病毒表达的E130307A14-Rik或SRSF10可以显著缓解小鼠的银屑病以及实验性自身免疫性脑脊髓炎的症状，提示TRAF3IP2-AS1和SRSF10可以作为人银屑病以及多发性硬化症治疗的潜在靶点和手段。综上所述，本研究不仅系统的阐明了lncRNA TRAF3IP2-AS1介导自身免疫性疾病易感性的分子机制，并进一步表明TRAF3IP2-AS1和SRSF10可以作为治疗Th17相关的自身免疫性疾病（如银屑病和多发性硬化症）的潜在靶点和治疗手段。该研究发表在国际免疫学权威期刊Journal of Immunology杂志，本人是通讯作者。该项目以第一标注资助了发表在Journal of Immunology和PNAS杂志上的两个工作；该项目以第二标注资助了发表在Journal of Immunology、Autophagy和Nature Communications杂志上的3个工作；该项目以第三标注资助了发表在Nature Communications杂志上的1个工作。