以热休克蛋白90为靶标的抗癌化合物的设计、合成和活性评价

热休克蛋白(HSP90)是ATP依赖性的分子伴侣，参与客户蛋白(client protein)激活和成熟，维持细胞多种蛋白的构象和功能，与细胞的增殖、凋亡、癌变和肿瘤发展密切相关。其N-端25KD高度保守区域的ATP结合位点，是许多抗癌药物的靶点，有的已经进入I/II期临床试验。但是毒性、溶解度、PD/PK等均有待改善。本项目申请是根据计算机模拟结果，将一些结构各异，同样结合于N-端ATP结合位点的有效抗肿瘤化合物，取其共性片断，根据药物化学理论，完成抗HSP90抗癌化合物新型骨架的设计构思和先导化合物的合成，并进行了部分衍生物的生物学测试，初步确认与HSP90的高度亲和力、并具有体外和体内抗肿瘤活性核心骨架结构。进一步针对酚羟基等取代基团进行修饰，以改善药物的理化性质，使之更容易进入细胞内和在机体内更好的PD/PK特性，完善对抗HSP90的新型骨架抗癌药物的药物化学和计算化学的理解。

热休克蛋白(HSP90)是ATP 依赖性的分子伴侣，参与客户蛋白(client protein)激活和成熟，维持细胞多种蛋白的构象和功能，与细胞的增殖、凋亡、癌变和肿瘤发展密切相关。其N-端25KD 高度保守区域的ATP 结合位点，是许多抗癌药物的靶点 ，HSP90 抑制剂作为抗肿瘤药物的研究已经多年，本项目针对HSP90 的N-端ATP 结合位点，根据已获得的多种抑制剂与HSP90 的结构数据，借助计算机辅助分子模拟，对这些天然产物进行简化，尝试剔除毒性相关的有关结构，提取与抗癌活性相关的骨架结构，利用结构分析和拼合原理将文献中已报道的Hsp90抑制剂的活性结构片段通过各种连接键与4’-去甲表鬼臼毒素母核拼接，设计了合理有效的合成路线，合成了四类共计84个4’-去甲表鬼臼毒素衍生物（酰胺类、酯类、醚类和硫醚类），所有目标化合物均经MS、1H-NMR确证。.其中酰胺类化合物SIPI-9033、SIPI-9043和SIPI-9019化合物具有Hsp90和TopoII靶点作用，抗肿瘤生物活性明确、初步药效学和毒理学研究结果显示具有明显特点和优势。对体外9种肿瘤细胞株筛选的活性比依托泊甙高或是相当；体内4种移植肿瘤模型显示肿瘤抑制率高于依托泊甙或相当，肿瘤抑制率从40%到86%，根据免疫组织化学研究发现其肿瘤抑制率与不同肿瘤Hsp90表达高低密切相关，Hsp90表达高的肿瘤抑制率高，与我们的预期设想基本符合，有进一步研究的价值。.我们还利用在本实验室所建立起来的方法对有机金属络合物、硫脲类化合物、嘌呤类化合物、嘧啶类化合物进行了对Hsp90作用研究的探索。.本项研究共发表论文二篇，国际会议论文一篇，中国专利申请二篇，培养研究生三名，并获得了目标化合物二个拟进行更进一步研究。