以分泌型热休克蛋白90α为靶标的抗癌化合物的设计、合成和活性评价

Heat Shock protein 90 (Hsp90) is an ATP-dependent chaperone protein that assists the conformational activation and maturation of a large number of client proteins. Hsp90 has been known to be closely related to cell proliferation and apoptosis, and be required for oncogene-mediated transformation and tumor development. Vertebrates have two Hsp90 genes - Hsp90α and Hsp90β. Some studies suggest that the cytotoxicity of many Hsp90 inhibitors results from their lack of selectivity against Hsp90α. More recently, it was demonstrated that Hsp90α is composed of the secreted extracellular form (eHsp90α) and the intracellular form. The identification of eHsp90α has attracted worldwide attention in the field and triggered new wave of research on inhibitors of heat shock proteins. Based on the substantial progress we have made during the last several years and the new opportunities afforded through recent advances in our understanding of Hsp90 biology, we herein propose to develop membrane-impermeable chemical inhibitors of eHsp90α through our well-established computer aided molecular design system and in vitro and in vivo testing models. The overall goal of our proposal is to study the expression and function of eHsp90α in different types of tumor cells, and to identify novel specific inhibitors for Hsp90α as drug candidates.

热休克蛋白(Hsp90)是ATP依赖性的分子伴侣，参与客户蛋白的激活和成熟，与细胞的增殖、凋亡、癌变和肿瘤发展密切相关。热休克蛋白90有α和β两细胞质亚型，近年来研究发现，许多Hsp90抑制剂造成的毒副作用可能与缺乏对Hsp90α亚型的选择性有关。Hsp90α又分为分泌型和内源型两种，而分泌型eHsp90α在某些特定肿瘤中高表达并且其抑制剂可以有效阻止肿瘤细胞迁移，这一发现激发了选择性eHsp90α抑制剂研究的浪潮。本项目申请是在课题组对这一靶点多年研究的基础上结合当前生物和临床研究的最新发现，通过计算机分子模拟设计，结合对特定种类Hsp90α的体外体内测试，寻找细胞通透能力差的，可以选择性抑制eHsp90α亚型的小分子抑制剂。研究目标是对eHsp90α在不同肿瘤中的表达和功能进一步研究的同时，创制毒副作用较低同时有效阻止肿瘤细胞迁移的选择性抑制eHsp90α的抗癌药物候选化合物。

热休克蛋白(Hsp90)是ATP依赖性的分子伴侣，参与客户蛋白的激活和成熟，与细胞的增殖、凋亡、癌变和肿瘤发展密切相关。热休克蛋白90有α和β两细胞质亚型，近年来研究发现，许多Hsp90抑制剂造成的毒副作用可能与缺乏对Hsp90α亚型的选择性有关。Hsp90α又分为分泌型和内源型两种，而分泌型eHsp90α在某些特定肿瘤中高表达并且其抑制剂可以有效阻止肿瘤细胞迁移，这一发现激发了选择性eHsp90α抑制剂研究的浪潮。本项目是在课题组对这一靶点多年研究的基础上结合当前生物和临床研究的最新发现，通过计算机分子模拟设计，结合对特定种类Hsp90α的体外体内测试，寻找细胞通透能力差的，可以选择性抑制eHsp90α亚型的小分子抑制剂。研究目标是对eHsp90α在不同肿瘤中的表达和功能进一步研究的同时，创制毒副作用较低同时有效阻止肿瘤细胞迁移的选择性抑制eHsp90α的抗癌药物候选化合物。截至目前为止，肿瘤治疗仍然是人类亟待解决的一大难题。HSP90选择性抑制剂的发现将会给肿瘤治疗提供一个新的方向。. 到目前为止，1）我们已经合成了三个系列142个化合物，并对这些化合物进行了相关体内、体外活性评价试验。根据相关实验结果发现，我们设计合成的化合物大部分都具有较好的抗肿瘤活性，且活性都由于阳性对照药紫杉醇。在活性评价实验中，我们发现在体内外均表现出良好药效的化合物。2）通过结构生物学的分析研究，结合计算机模拟设计指导，发现了Hsp90 亚型特异性抑制剂先导化合物；3）化学合成工作中使用和发现了数种氮杂环卡宾的应用。