以特异性结合肽对上转化发光纳米材料进行表面改性以解决其生物学应用难点问题的研究

基于稀土的纳米上转换发光材料在生物体内研究领域有着巨大的应用潜力，但是对于这种无机材料的体内应用一直面临着几个关键问题：1.无机材料易团聚且不溶于水，很难应用于体内环境；2.在体内，这种材料会与很多组织、细胞及生物分子进行非特异性的粘附，影响作用效果；3.在体内毫无特异性，无法有效实现定位治疗及靶向标记。而我们前期通过噬菌体展示技术获得了能够广谱与稀土金属氧化物特异性结合的短肽（命名为REOB-1），并证明了该短肽能够高亲和力结合稀土上转换发光材料。本项目在这个基础上着眼于探索以特异性结合肽对上转换发光材料进行生物修饰后增强其水中的分散能力；并减少了材料与组织、细胞、生物分子的非特异性粘附。同时探索其体内特异性细胞靶向标记的研究。本项目通过化学、生物学、材料科学等相关学科的交叉与融合，提出基于化学及生物学原理的纳米颗粒表面改造的新思路新方法，并解决稀土上转换发光材料应用于体内存在的潜在问题

自噬是细胞维持自稳态的关键生物学过程。近年来的研究发现，纳米材料进入细胞内会导致自噬水平异常升高。这一效应已作为一个不容忽视的安全性问题严重限制了纳米材料的开发和应用。本项目在此基础上将描述利用多肽的表面改性方法促进纳米材料在生物医疗中应用的又一成功实例。在本项目的资助下，我们主要围绕着以特异性结合肽对上转换发光纳米材料进行表面改性以解决其生物学作用难点问题这一核心，针对项目任务书的研究目标和拟解决的关键科学问题，我们按照研究计划较好的完成了预期研究结果。我们通过噬菌体展示技术筛选到了一种与稀土纳米材料高亲和力特异性结合的短肽RE-1，该短肽能够在纳米晶体表面形成一肽涂层，增强纳米材料的悬浮能力，降低纳米材料与细胞间的相互作用，从而屏蔽纳米材料的自噬活性及由此引发的毒性效应。另一方面，将RGD（精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸）连在RE-1上组成的双功能复合短肽RE-RGD-1则能够通过与细胞外的整合素（Integrins）相互作用而增强稀土纳米材料与整合素高表达细胞的相互作用，提高其在细胞中的自噬及毒性效应，显示通过靶向策略有望同时实现在正常细胞中屏蔽自噬和在靶细胞中提高自噬的目标。我们第一次研究了采用一系列特异性表面结合肽，人为调控稀土纳米材料的细胞自噬行为，从而大大降低纳米材料的毒副作用并提高对肿瘤靶细胞的杀伤效应。纳米材料的生物安全性问题可以通过对自噬效应的人工调控而得到解决，通过调控纳米材料的自噬水平而达到癌症细胞放化疗效果得以实现。这一成果为稀土纳米材料在体内的诊疗应用提供了新方法新思路。该成果已在国际高水平杂志《Nature Materials》上发表论文。