延时肽和表面涂层肽调控诊疗用纳米颗粒与血液循环系统相互作用及体内滞留分布的研究

Prolonged blood retention time and effective penetration into the target tissue are two of the key factors that determine the efficacy of theranostic nanoprticles. We have discovered, through innovative use of the phage display approach, a blood circulation-prolonging peptide for nanoparticles and a surface-coating peptide for rare earth nanomaterials. In this project we will study the effect of a variety of peptide modifications, including modifications with the circulation-prolonging peptide or the surface-coating peptide alone and in combinations with tissue-homing peptides, on the blood retention time, biodistribution and theranostic efficacy of selected nanoparticles. The nanoparticles selected for this study include gold nanoparticles (for CT imaging and photothemal therapy), gadolinium oxide nanoprticles (for MRI imaging), PCL-PPEEA polymeric nanoparticles (for siRNA-mediated anti-cancer therapy) and engineered M13 phage (for anti-bacterial therapy). We will also investigate the mechanism through which the circulation-prolonging peptide and the surface-coating peptide interact with the blood circulatory system. Our work addresses the bottleneck issues faced by many in vivo applications and may lead to improved biosafety and efficacy for theranostic nanoparticles.

纳米颗粒血液滞留时间以及从血液循环选择性进入靶组织的效率是影响纳米药物诊疗效果的两大要素。我们前期通过噬菌体展示技术发现了能延长纳米颗粒血液滞留时间的延时肽以及能减少稀土纳米颗粒与组织细胞相互作用的表面涂层肽。本项目拟在现有工作基础上，以金纳米颗粒、氧化钆纳米颗粒、工程化M13噬菌体以及聚磷酸酯-聚已内酯有机高聚物纳米药物载体为模式材料，在相应动物模型中研究延时肽、表面涂层肽以及组织靶向肽的多重组合修饰延长纳米颗粒血液滞留时间、优化纳米颗粒组织器官分布以及提高纳米颗粒诊疗效果的效应，并从纳米颗粒与血液循环系统相互作用的角度出发，阐明延时肽和表面涂层肽调控纳米颗粒体内滞留分布的生物学及力学机制。本项目旨在通过上述研究，有效解决诊疗用纳米颗粒体内应用中的瓶颈问题，实现提高诊疗效果及降低毒副作用的终极目标。

诊疗用纳米颗粒通常需要通过血液循环到达靶组织器官起作用，因此确保纳米颗粒有足够的血液滞留时间是纳米材料体内诊疗应用的关键之一。本项目针对诊疗用纳米颗粒血液滞留时间短的关键科学问题，创造性地应用体内噬菌体展示技术发现了能有效延长纳米颗粒血液滞留时间的延时肽，并通过化学、材料学、生物学、医学等多学科综合交叉研究，揭示了延时肽调控诊疗用纳米颗粒与血液循环系统相互作用的机制，探讨了延时肽在生物医学中的应用。基于“有所为有所不为”的原则，兼顾覆盖全面和最有可能产生突破性成果的考虑，我们在本项目中重点对4种无机纳米颗粒（四角叉铜钯纳米颗粒、金纳米颗粒、Fe3O4@Gd2O3纳米颗粒以及氧化锌纳米颗粒）及 3种有机纳米颗粒（工程化M13噬菌体、铁蛋白纳米笼和聚磷酸 酯-聚已内酯有机高聚物纳米药物载体）进行了延时肽修饰、血液滞留分布以及相关疾病模型中增强疗效的研究。其中，四角叉铜钯纳米颗粒具有优异的光热转换效率，其引发的促生存自噬可有效地用于克服肿瘤耐药 Fe3O4@Gd2O3纳米颗粒具备T1/T2双模态MRI成像能力，展现了其独特的优势和潜力；铁蛋白纳米笼是兼具肿瘤靶向能力及良好生物安全性的药物载体；工程化M13噬菌体作为病毒类有机纳米颗粒，可有效解决抗生素抗性的问题。本项目除按照申请书计划进行了所有内容之外还开展了多项扩展延时肽应用的工作，部分环节根据新发现或碰到的问题增加了研究内容或者在不影响课题总体目标的情况下对研究内容作了细微调整。总的来说，本课题超额完成了立项时任务书中的主要研究内容，并更加拓展了延时肽的应用。共发表SCI论文17篇，其中影响因子大于7的13篇，大于10的8篇；申请中国发明专利5项，授权3项；授权美国专利1项，PCT 1项。培养硕士研究生3名，博士研究生9名，并指导多名研究生及青年教师获奖。