BMP信号在中枢神经系统发育过程中作用机制研究

BMP信号通路在中枢神经系统发育的神经诱导和神经发生阶段都发挥重要的调控作用，它与其他信号通路间的对话以及发挥作用的分子机制是发育神经生物学研究领域的热点。我们以胚胎干细胞的体外神经分化和鸡胚神经发育作为研究模型，发现并分别阐明了BMP信号与FGF、Notch信号在神经诱导和神经发生过程中的相互调控机制。在此基础上，我们发现在小鼠胚胎干细胞神经诱导过程中存在一个BMP信号作用的特定时间窗口，在鸡胚神经发生过程中BMP信号与Wnt信号间存在一种潜在的新对话方式。本项目拟在以上研究基础上，继续深入研究BMP信号在神经诱导过程中的下游靶基因及与核内信号（包括转录因子和表观遗传调控网络）间的相互关系，以及在神经发生过程中BMP与Wnt信号通路之间新的调控方式，为阐明BMP信号在中枢神经系统发育过程中的功能提供理论基础。

早期胚胎神经发育是脊椎动物发育过程中最复杂、次序最严谨的事件之一。在该发育过程中，具有多种分化潜能的上胚层细胞在细胞外的信号分子如BMP、FGF、Wnt和细胞内表观遗传（Epigenetic）网络的共同调控作用下被逐步决定到神经命运上来。其中，BMP信号通路在中枢神经系统发育的神经诱导和神经发生阶段都发挥重要的调控作用，它与表观遗传网络和其它信号通路之间的对话以及发挥作用的分子机制是发育神经生物学研究领域的热点。在本项目中，我们成功建立了快速高效的小鼠胚胎干细胞神经定向诱导方法，以胚胎干细胞的体外神经分化和鸡胚神经发育作为研究模型，深入研究BMP信号在神经发育过程中新的下游基因的功能和作用机制，以及在神经发生过程中BMP与RA及Wnt信号通路之间的新的对话方式。首先，我们在小鼠胚胎干细胞神经分化过程中，发现了一个对应于体内胚胎的上胚层时期，从而在国内外首先揭示了小鼠胚胎干细胞体外神经分化过程也经历了类似体内胚胎早期神经诱导的内细胞团、上胚层和神经外胚层等阶段，很好的回答了小鼠胚胎干细胞体外神经分化是否能如实地再现体内胚胎早期神经诱导过程这一重大科学问题。在此基础上，我们发现新的BMP下游基因AP2γ部分介导BMP信号在外胚层神经和表皮命运决定中的功能，而另一个下游基因Ovol2则部分介导了BMP信号对神经外胚层和中内胚层命运的调控，从而保证胚胎各胚层正常均衡的发育。在神经干细胞增殖和维持的研究中，我们发现BMP 和RA 信号之间的相互作用及其对鸡胚背侧神经管模式建成的调控，从而阐明了RA和BMP信号通路在早期神经发育过程中的相互作用及其机制。对神经发生的研究发现，BMP信号负性调节因子Smad6表达于鸡胚神经管背侧中间区域并抑制BMP与Wnt/β-catenin信号活性，最终促进了神经前体细胞转换为神经元，揭示了在神经发生的中后期调控BMP与Wnt/β-catenin信号的分子机制。我们的研究成果系统的揭示了在体内外神经诱导和神经发生的不同阶段，BMP信号下游基因的功能和作用的分子机制，并揭示了BMP与其它信号通路与之间的相互作用和功能，为阐明BMP信号在中枢神经系统发育过程特别是早期神经发育中的功能提供理论基础。