新型组蛋白甲基转移酶NSD2抑制剂的开发及抗肿瘤活性研究

In recent years, more attention has been attracted to the research of epigenetics targeting the treatment of various cancers. Nowadays scientists are motivated to focus on developing novel and efficient histone methyltransferase inhibitors. Of all the protein target in histone methyltransferase family, NSD2 protein is closely related to cancers according to recent published papers. In our previous research, HTS (High Throughput Screen) has been first carried out with approximate 300,000 compounds and three NSD2 hit compounds have been discovered. We then designed and synthesized their derivatives and their biological activities has been evaluated by in vivo and in vitro studies in order to get a preliminary SAR data. Additionally, experiments including pharmacokinetic , pharmacodynamic and drug-safely have also been carried out to get a comprehensive knowledge of these synthesized derivatives. We expect to develop NSD2 inhibitors with novel structure, good biological activity, low toxity and having a lot of potential to be approved as a preclinical drug candidate.

近年来，随着表观遗传学的深入研究，越来越多的基于表观遗传学的抗恶性肿瘤靶点被揭示和研究。组蛋白甲基化修饰逐渐受到科学家们的关注，成为了表观遗传学领域新的研究热点。其中关于NSD家族的组蛋白甲基转移酶的研究表明，NSD组蛋白家族中的NSD2与肿瘤的作用最为密切。本课题组在前期对NDS2靶点的研究中，首先通过高通量筛选发现了活性较好的苗头化合物，课题组在改造和优化该苗头化合物的同时设计了结构新颖的化合物，并全面研究化合物的SAR。通过体内，体外生物活性研究及初步的药物安全性评价，以期将先导化合物优化成为结构新颖，活性优良且毒副作用小的针对多发性骨髓瘤的靶向抗肿瘤抑制剂可用于临床候选药物。

本项目基于前期已发现的苗头化合物NSD008的分子结构，我们运用骨架跃迁，生物电子等排的传统药物化学策略，同时结合计算机辅助药物设计技术对该苗头化合物进行结构优化。目前已经设计合成了百余个结构新颖的NSD2小分子抑制剂。通过体外酶水平活性及细胞活性测试，我们发现多数化合物与苗头化合物活性相当，表现出明显的NSD2抑制作用，其中27个化合物对NSD2的抑制活性小于20µM；我们确定新合成的化合物DCNSD2-1、DCNSD2-41、DCNSD2-43及DCNSD2-19对NSD2的抑制活性小于10µM。化合物DCNSD2-1具有良好的靶点选择性，对其他组蛋白甲基转移酶无明显抑制作用。化合物DCNSD2-1对血液瘤细胞尤其是RS4:11(ALL)及KMS11(MM)两株细胞显示出良好的增殖抑制活性，且对其他类型细胞株的增殖无明显影响。化合物DCNSD2-1具有良好的药代动力学特性，动物体内给药可以抑制肿瘤的生长。相关研究结果在国际学术期刊J. Org. Chem.发表学术论文1篇（第一标注）。