新型Bola双靶向抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

Multiple-target therapy represents an effective approach to fight against drug resistance and improve clinical benefits. Lipid raft and heat shock response pathway are important targets in cancer therapy. Their association opens up the possibility to develop novel drug candidates to dual-target both of them. Alkyl-lysophospholipid Edelfosine and the flavonol quercetin exert their anticancer activity though targeting lipid raft and heat shock response pathway, respectively. In this project, we will design and synthesize novel bola type quercetin-alkylphospholipid conjugates as the dual-targeting anticancer agents. Their ability to dual-target lipid raft and heat shock response pathway will be defined and evaluation of their in vitro and in vivo anticancer activity in castrate-resistant prostate cancer will be performed as well. The successful synthesis of the bola type quercetin-alkylphospholipid conjugates and the study of their anticancer activity as well as mode of action will provide new perspectives in anticancer drug design and mechanism study for dual-targeting lipid raft and heat shock response pathway.

基于多重靶点的药物设计是对抗疾病耐药性，提高药效的重要手段。脂筏和热休克反应通路是近年来抗肿瘤研究的新靶点，它们之间的相互作用为发展双靶向脂筏和热休克反应通路的新型药物提供了契机。烷基磷酸胆碱类似物依地福新和黄酮醇类天然产物槲皮素是分别通过靶向脂筏和热休克反应通路产生抗肿瘤活性的药物分子。在本课题中，我们将设计合成结合了槲皮素和依地福新结构特点的Bola型类脂化合物，并考察它们同时抑制热休克反应通路和靶向脂筏的能力，最终以前列腺癌症为模型，考察这类化合物在体外和体内抑制癌细胞增殖的活性。成功合成以槲皮素和烷基磷酸胆碱构建的Bola型类脂化合物，并研究它们的抗肿瘤活性以及靶向作用机制，将为我们发展新型的双靶向脂筏和热休克反应通路的药物先导和深入研究脂筏和热休克反应通路的相互作用提供新的理论基础。

本项目旨在通过基于多重靶点的药物设计，来发展新型的抗肿瘤药物先导，以对抗药物耐药性并提高药效。热休克信号转导通路和脂筏是近年来抗肿瘤研究的新靶点，它们之间的相互作用为发展双靶向热休克信号转导通路和脂筏的新型药物提供了契机。黄酮醇类天然产物槲皮素和项目负责人在前期工作中发展的芳基1,2,4-三氮唑核苷类似物能通过靶向热休克信号转导通路产生抗肿瘤活性，而烷基磷酸胆碱类似物，如依地福新等是靶向脂筏的抗肿瘤药物。因此在本项目开展期间，我们设计与合成了一系列包括bola型化合物在内的结合了槲皮素/1,2,4-三氮唑核苷和烷基磷脂结构特点的药物-脂质缀合物，并在此基础上发展了三氮唑核苷与含疏水烷基链的树状大分子进行偶联的缀合物，旨在发掘新的药物-脂质缀合物用于癌症治疗。在考察了这些化合物的物理化学性质以后，我们在前列腺癌，胰腺癌，肝癌、卵巢癌和宫颈癌等肿瘤细胞模型上评价了所合成的化合物抑制癌细胞增殖的活性。接下来，我们对所筛选出先导化合物的抗肿瘤作用机制进行了研究，考察了这些药物-脂质缀合物诱导细胞凋亡的能力，靶向热休克信号转导通路和脂筏的能力，以及调节脂质代谢的能力。研究结果证明该类化合物是极具潜力的抑制肿瘤细胞增殖的先导化合物，其不仅能同时靶向热休克信号转导通路和脂筏来产生抗肿瘤活性，还能通过调节脂质代谢来抑制脂质沉积，因此该类化合物既可用于恶性肿瘤的治疗，也有望用于治疗过度肥胖和糖尿病等与脂质沉积相关的疾病。本项目的顺利实施为发展新型的双靶向热休克信号转导通路和脂筏的药物先导，并深入研究相关信号转导通路的相互作用提供了理论基础，也为发展新型的分子靶向药物提供了新的思路和研究方向。