18F标记Lobeline类生物碱 Pyrrolidine-22用于囊泡单胺转运蛋白2显像的基础研究

随着我国年龄结构老龄化的加剧，帕金森氏症(PD)成为社会日益严峻的健康问题。目前对PD的诊断的难点在于没有客观有效的诊断标准，主要依靠患者的临床表现，需要繁琐的评分制度（UPDR评分和Hoehn-Yahr分期），易受主观因素影响，因此难以进行早期诊断。 Lobeline类生物碱对神经系统多巴胺神经元的特异性很高，并有很强的亲和力，不过由于其药理活性发现时间较晚以及其分子结构的特殊性，此类化合物还未被制备成核医学显像剂。本项目拟采用Pyrrolidine 22作为前体化合物进行18F标记研究，解决目前Lobeline类生物碱正电子标记的难题，为Lobeline类生物碱F标记技术发展提供新的方法。并利用18F-Pyrrolidine 22进行脑内囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）显像，期望建立明确的客观诊断标准，实现PD的早期诊断。

本项目了以山梗菜类生物碱lobeline的衍生物2,5-dibenzylpyrrolidine为前体，完成其18F标记并经分离纯化后研究了该化合物的正电子标记物在正常昆明鼠体内的生物学分布及其在正常恒河猴脑内分布。初步的研究结果显示，该化合物的正电子标记物（18F-2-benzyl-5-(4-fluorobenzyl)pyrrolidine）在正常小鼠体内主要分布于脑，其次在肝脏和肠等其他脏器也有一定的摄取；而该化合物猴脑的显像实验也证实了该标记物在脑内具有较高的摄取，大致可见壳核、尾状核等VMAT2受体分布较高的区域具有明显的摄取，但靶/非靶比值较低，我们推测如果将该化合物用于损毁模型显像可能不会有很明显的差异。基于该初步实验结果，我们修改了研究计划，设计了一系列不同含有不同取代基的该类衍生物来优化了该化合物，以增加化合物与VMAT2的结合能力。遗憾的是目前我们仅完成了化合物的合成及初步的标记实验，由于时间及工作原因，该系列化合物在损毁模型中的显像实验按进度将在未来几个月完成。