miR-203调控HMGB1-RAGE信号通路对胃癌转移的作用及其分子机制

HMGB1-RAGE signaling pathway plays an important role in the invasion and metastasis of multiple malignancies. Our previous studies have shown that, the expression of HMGB1 and RAGE was increased sequentially in gastric epithelial-adenoma-carcinoma lesions; Ethyl pyruvate, a HMGB1 inhibitor, suppressed proliferation and invasion of gastric cancer cells. Furthermore, we screened gastric cancer-related miR-203 targeting HMGB1 and RAGE genes, and hypothesized that, miR-203 might be implicated in the invasion and metastasis of gastric cancer via regulation of the HMGB1-RAGE pathway. Therefore, we will explore the following issues: ① Effects and molecular mechanisms of HMGB1-RAGE pathway on gastric cancer cell invasion and metastasis in vitro and in vivo; ② Effects and molecular mechanisms of miR-203 on gastric cancer cell proliferation, apoptosis, invasion and metastasis via regulation of the HMGB1-RAGE pathway; ③ Establishment of orthotopic implantation gastric cancer metastasis model in severe combined immunodeficiency mice, and exploration of the molecular mechanisms of miR-203 on gastric cancer lymph node and liver metastasis via regulaton of the HMGB1-RAGE pathway. Taken together, these studies will help elucidate the effects and molecular mechanisms of miR-203 on gastric cancer cell invasion and metastasis, and provide experimental and theoretical basis for prevention of gastric cancer metastasis and improvement of prognosis of cancer patients.

HMGB1-RAGE信号通路在肿瘤转移中发挥重要作用。我们前期研究发现, HMGB1和RAGE在胃黏膜上皮-腺瘤-腺癌中表达依次增高，且HMGB1抑制剂丙酮酸乙酯抑制胃癌细胞增殖和侵袭。进而，我们筛选出同时靶向HMGB1和RAGE基因的胃癌相关性miR-203，并假设miR-203通过调控HMGB1-RAGE信号通路参与胃癌的转移作用。故该项目拟探讨以下问题：① HMGB1-RAGE通路在体内外调控胃癌细胞侵袭转移的作用及其分子机制；② miR-203调控HMGB1-RAGE通路对胃癌细胞增殖、凋亡及侵袭转移的影响及分子机制；③建立重度联合免疫缺陷小鼠原位移植人胃癌转移模型，探讨miR-203对胃癌、肝转移以及HMGB1-RAGE通路的调控机理。这将有助于我们阐明miR-203在人胃癌侵袭转移中的作用及其调控机制，为预防胃癌转移及改善患者预后提供有力的实验及理论依据。

我们发现，miR-203在胃癌组织表达下调，与胃癌患者肿瘤大小呈负相关，是胃癌患者生存和复发的独立预后因素。体内外研究显示，miR-203过表达通过靶向抑制PIBF1/AKT信号通路抑制胃癌细胞增殖和克隆形成。我们利用生物信息学技术筛选了miR-203可能调控的下游HMGB1- RAGE轴。HMGB1和RAGE在胃癌组织表达增高，HMGB1定位于细胞核，RAGE定位于细胞浆，HMGB1高表达与胃癌患者淋巴结转移呈正相关，但不能作为胃癌患者独立的预后因素；通过体内外敲低HMGB1表达可阻断AKT信号通路从而抑制胃癌细胞生长、侵袭转移，诱导细胞凋亡和周期阻滞。同时，我们利用SCID小鼠胃癌肝转移模型，发现HMGB1抑制剂EP能抑制胃癌生长和肝肿瘤转移。从而为胃癌治疗提供了新的策略。受该课题资助，我们还发现miR-363通过靶向泛素连接酶FBW7促进胃癌增殖和化疗抵抗；中药提取物川楝素通过阻断AKT/GSK3β、ERK及β-catenin信号通路，抑制结肠癌生长和周期进程；并最近发现，血根碱通过下调DUSP4/ERK通路抑制胃癌增殖，诱导细胞凋亡。目前发表SCI论文13篇。培养硕士研究生2名（张瑞、陆雯雯），博士研究生2名（张靖、杨宇宸）。人才培养方面，课题组张靖博士，2015年9月入选国家博士后管理委员会与香港学者协会联合颁发“香江学者奖”。2016年12月成为上海市中西医结合学会消化专业委员会委员兼秘书。该课题顺利结题，使课题组科研水平和实力提高了一个新的台阶。