人脑犬尿氨酸与5羟色胺通路在炎性抑郁症中的作用机制

抑郁症的机制不明，目前热点之一是炎症反应或细胞因子假说。该假说认为炎症和免疫系统的激活在抑郁症的发病机理中起重要作用。但是，哪些炎性因子起主要作用、如何参与抑郁症的发病机制尚不明确。本研究模拟体内环境，以炎性细胞因子IFNγ 分别与TNFα、IL-6、IL-1β结合，激活原代培养的人脑固有免疫细胞小胶质细胞，以色氨酸两条代谢通路（犬尿氨酸通路KP和5-羟色胺5-HT通路）为研究对象，测定KP 代谢产物及相关酶的活性，通过与5-HT的浓度、受体或转运体的比较，NF-κB、P38等抑制剂的运用，确定主要参与抑郁症发病机制的细胞因子，及其如何调控KP 和5-HT两条代谢通路。本研究的完成将进一步完善抑郁症的细胞因子假说，阐述其发病机制。同时对慢性应激所致的抑郁症的研究也有所提示，并将为抑郁症药理研究开拓一个新的领域，提供理论基础。

本课题基于抑郁症的炎性细胞因子学说，探讨免疫系统激活后所产生的炎性细胞因子如何激活和调节与抑郁症密切相关的犬尿氨酸通路。实验中，主要从离体细胞培养探讨可能的机制，同时补加了部分整体动物学实验，以进一步增强和验证该假说。本研究模拟体内环境，以炎性细胞因子IFNγ 分别与TNFα等其他炎性因子结合，激活原代培养的人脑固有免疫细胞小胶质细胞，以色氨酸两条代谢通路（犬尿氨酸通路KP和5-羟色胺5-HT通路）为研究对象，测定KP 代谢产物及相关酶的活性，结合炎性因子及P38等抑制剂的运用，确定主要参与抑郁症发病机制的细胞因子，及其如何调控KP 和5-HT两条代谢通路。 .本项目的研究结果表明：（1）炎性细胞因子TNF-alpha与IFN-gamma联合应用，显著激活小胶质细胞，且对犬尿氨酸代谢通路影响最为明显。（2）TNF-alpha与IFN-gamma联合运用，可时间依赖性地激活小胶质细胞P38磷酸化，60分钟效果最佳。（3）TNF-alpha与IFN-gamma联合运用激活小胶质细胞，对共培养的神经元具有损伤作用。（4）补加的动物实验为采用应激使动物处于抑郁和慢性炎症状态。提前给与TNF-alpha抗体Inflix 可明显阻断应激所诱导的抑郁样行为—糖水偏爱降低和强迫游泳不动时间延长以及应激所致的神经元损伤作用。本课题的研究结果从体内外初步确定炎性细胞因子TNF-alpha在炎性相关的抑郁症中的重要作用，进一步完善抑郁症的细胞因子假说，阐述其发病机制。同时对慢性应激所致的抑郁症的研究也有所提示，并将为抑郁症药理研究开拓一个新的领域，提供理论基础。.本项目已于国外专业期刊SCI收录刊物Journal of Neuroinflammation杂志上发表SCI收录论文1篇；发表综述1篇；录用综述1篇；进行了3次学术交流，发表了3篇会议论文。基金参与了2名研究生的培养。一名硕士生已顺利毕业，且获得校优秀硕士苗子基金。一名博士生也参与部分此课题的工作，将于2013年6月毕业。