应用全身型癫痫模型研究大脑皮层螺旋波功能和病理机制

螺旋波起源于一个中央转子，是一种由中心向外的转动波。螺旋波很早就被发现可密集出现在心室纤颤过程中并构成其病理基础。我们前期工作首次发现，药物诱导局部惊厥样状态或睡眠样状态下的在体哺乳动物大脑皮层同样存在螺旋波现象，但对其产生、维持和动力学调节机制及其功能和病理意义尚不了解。本研究在前期工作基础上，以全身型癫痫为切入点，选择药物诱导和遗传性全身型癫痫大鼠模型，应用电压敏感染料成像技术，研究全身型癫痫引起的大脑皮层螺旋波动力学变化。通过神经递质受体激动剂或拮抗剂和不同临床抗癫痫药物，进一步研究螺旋波的神经递质受体机制和抗癫痫药理学机制，初步明确大脑皮层螺旋波在癫痫诊断、分型和治疗中监测的意义，揭示其功能和病理机制。本研究有助于从螺旋波的新视角认识癫痫的发病机制，可能为临床难治性癫痫治疗药物的开发、筛选或疗效判定提供新靶点，同时推动脑科学相关研究的发展。

螺旋波起源于一个中央转子，是一种由中心向外的转动波。螺旋波很早就被发现可密集出现在心室纤颤过程中并构成其病理基础。我们前期工作首次发现，药物诱导局部惊厥样状态或睡眠样状态下的在体哺乳动物大脑皮层同样存在螺旋波现象，但对其产生、维持和动力学调节机制及其功能和病理意义尚不了解。我们建立了电压敏感染料成像研究平台（见2013年项目进展报告），应用γ-丁内酯（GBL）成功建立了失神癫痫化学模型（见2014年项目进展报告），选择12种具有抗癫痫效应的神经递质受体拮抗剂或激动剂，选择5种临床常用的经典或新型抗癫痫药物（主要作用于钠通道或不同类型钙通道），研究大脑皮层螺旋波及其他脑波的动力学特征。我们发现：在失神发作脑电图呈现典型棘慢波过程中罕见螺旋波，但在棘慢波发作即将终止的交界区域频繁出现。硬膜外使用NMDA受体拮抗剂MK-801能迅速终止失神癫痫棘慢波发放，在应用MK-801短期内螺旋波频繁出现，约1h后螺旋波也随之消失，EEG呈现慢波状态。提示螺旋波参与大脑皮层失神发作和发作后状态的转换过程，有助于大脑皮层由癫痫发作状态转换为稳定状态，可能是终止癫痫发作的重要机制。有趣的是，GBL诱导的失神癫痫大鼠与临床失神癫痫患者相似，EEG也出现双棘波。尽管在EEG中无法确认双棘波中的2个棘波成分的差别和意义，在VSD信号中它们呈现不同的分布区域和扩散方向，提示失神发作棘慢波可能起始于丘脑的不同病灶，并直接播散至支配的皮层区域，无需经丘脑内广泛扩散再上传至皮层。这对失神发作的丘脑起源机制的理解具有重要意义。其他神经递质受体拮抗剂或激动剂和抗癫痫药物部分的实验均已完成，尚处于数据统计分析整理中。