环丙烷1,1-双酯的新颖分子内[3+3]环加成策略构筑桥环[2.2.2]和[n.3.1]骨架

Structurally complex and diverse polyclic skeletons broadly exist in biologically important natural products. Development of novel, highly efficient and general strategies for construction of such skeletons is important not only for organic synthesis, but also for efficient construction of libraries for chemical biology study and discovery of novel pharmaceutical/agrochemical leads. We have previouly described a novel “Intramolecular Cross-Cycloaddition (IMCC) and Parallel-Cycloaddition (IMPC)” idea of strained rings. By the IMCC/IMPC of cyclopropanes, a general and efficient strategy has been developed for construction of structually complex and diverse polycyclic skeletons, and has also been successfully applied to total synthesis of several polycyclic natural products. In our recent research, we found one novel [3+3]IMCC example of cyclopropane 1,1-diester involving an internal H-shift of allyl, by which a bridged [2.2.2] skeleton in natural products was constructed. By the support of this fund, we'll continuously study this reaction and hope to develop a general method. Additionally, we'll study the [3+3]IMPC of cyclopropane 1,1-diester involving an external H-shift of allyl. We hope the [3+3]IMPC will supply a general and efficient strategy for construction of bridged [n.3.1] skeleton in natural products. We'll also apply such methods to natural products synthesis and leads discovery.

许多具有重要生物活性的天然产物含有结构复杂、多样的多环骨架，探索构筑它们的新颖、高效、通用策略是有机合成的重要研究方向和极具挑战性的课题之一，同时也对具有新颖结构骨架的新药先导发现具有重要意义。我们前期提出了张力环的IMCC和IMPC思路，发展了一条利用官能团化环丙烷的IMCC/IMPC来构筑结构复杂、多样的多环骨架的高效、通用策略，并成功地应用到若干天然产物的全合成上。在前期研究的过程中，我们发现了一例涉及烯丙基H迁移的环丙烷1,1-双酯的[3+3]IMCC反应，利用该反应可构筑碳桥环[2.2.2]这一天然产物核心骨架。我们将在本基金的支持下对该方法进行深入、拓展研究。我们还将探索涉及烯丙基外侧H迁移的环丙烷1,1-双酯的[3+3]IMPC反应，希望发展构筑天然产物中重要的碳桥环[n.3.1]骨架。我们也希望将上述方法应用于相关天然产物的全合成和新药先导的发现上。

桥环、中环和相关的多环骨架广泛存在于许多具有重要生物活性天然产物或其它目标分子中，也是合成其它重要骨架的重要中间体，具有结构复杂性和多样性特点。我们围绕前期提出的“张力环分子内交叉环加成（Intramolecular Cross-Cycloaddition: IMCC）和平行环加成（Intramolecular Parallel-Cycloaddition: IMPC）"思路，继续进行深入、拓展研究，针对具有重要生物活性天然产物中的结构新颖、复杂和多样的核心桥环、中环和相关的多环骨架，发展了相关的新颖、高效合成方法学，并将所发展的方法学成功地应用到了具有生物活性、结构复杂的天然产物全合成中。研究工作主要包括: 1. 将环丙烷1,1-双酯与羰基的IMCC[3+2]策略成功应用于了具有重要生物活性的天然产物 (-)-Englerins A/B，(+)-Orientalols E/F和(-)-Oxyphyllol，以及药物先导PHT的全合成中; 2. 同时基本完成了该IMCC[3+2]策略在具有重要生物活性天然产物Quinocarcin和Quinocarcinol的全合成上的应用；3. 路易斯酸催化下吖啶2,2-双酯与共轭双烯的IMCC[3+2]来高效构筑天然产物氮杂桥环[n.2.1]骨架；4. 路易斯酸催化下环氧乙烷2,2-双酯与共轭双烯的IMCC[3+2]来高效构筑天然产物氧杂桥环[n.2.1]骨架；5. 路易斯酸催化下环丙烷1,1-双酯与[3]dendralene的IMPC[4+3]来高效构筑天然产物双环[5.3.0]癸烷及其衍生的多环骨架。共发表6篇SCI研究论文，另有一篇研究论文正在整理稿件。其中两项研究成果分别作为“卷首”发表于Chem. Eur. J. 上，一项成果为南开大学百年校庆邀请稿，作为“封底”发表（Chin. J. Chem.）。