Tau蛋白诱导胰岛素抵抗参与阿尔茨海默病的发生机制

阿尔茨海默病(AD)是常见的神经退行性疾病，其发病和胰岛素抵抗密切相关。在心肌和脂肪细胞研究中表明，胰岛素抵抗可以由激活的Akt直接磷酸化胰岛素受体的苏氨酸或间接磷酸化胰岛素受体底物的丝氨酸导致。AD患者大脑中的Akt活性增高，并与异常增多的微管相关蛋白(tau蛋白)的定位相关。tau蛋白可以与Akt的上游激酶PI3K的调节亚单位p85结合，从而调节PI3K活性。我们前期实验显示：神经细胞在过度表达tau的时候，细胞的胰岛素通路受到抑制出现胰岛素抵抗，且p-Akt Ser473磷酸化活性增强。由此我们假设：AD患者中枢神经中，tau通过与p85直接作用，激活PI3K/Akt活性，磷酸化胰岛素受体及底物，导致胰岛素抵抗。本项目主要研究tau蛋白如何作用于p85来诱导神经细胞的胰岛素抵抗。项目将探索tau蛋白与中枢神经系统胰岛素抵抗之间的关系，为AD的发病机制及后续的防治提供参考依据。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是老年性痴呆的最常见病因，相当多的AD患者有胰岛素信号通路异常的表现。AD患者脑中tau蛋白的含量异常增高，然而tau蛋白和胰岛素信号通路之间的直接联系尚不清楚。本课题研究了细胞内增多的tau蛋白是否会影响胰岛素信号通路，以及tau蛋白影响胰岛素通路的机制。我们发现小鼠神经瘤N2a细胞过度表达人类全长tau蛋白后，糖原合酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）的活性上升并且葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter type 4，GLUT4）在胰岛素刺激时滞留在胞浆中，细胞有胰岛素抵抗的表现。胰岛素信号通路有很多关键激酶，如胰岛素受体（insulin receptor，IR）、磷酸肌醇依赖性蛋白激酶（phosphoinositide-dependent protein kinase，PDK）和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB / Akt）等。在过表达tau的细胞中，这些激酶的基础磷酸化水平下降；即使给予胰岛素刺激，这些激酶的活性也远远低于对照组，说明细胞内增加的tau蛋白导致了胰岛素信号通路的抑制。我们的研究发现，tau蛋白过表达时胰岛素受体底物（insulin receptor substrate-1，IRS-1）的酪氨酸（Tyr）磷酸化（激活形式）水平下降，而丝氨酸（Ser）磷酸化（抑制形式）水平上升，这种变化导致了胰岛素抵抗。IRS-1的变化与c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）的活性上升有关，若预先给予JNK的抑制剂SP600125处理细胞，则可消除增多的tau蛋白所引起的胰岛素信号通路的变化。以上结果表明细胞内增多的tau蛋白导致胰岛素抵抗的机制为：神经细胞内tau蛋白异常增多→JNK磷酸化激活→IRS-1的Ser位点磷酸化水平上升→IRS-1的Tyr位点磷酸化受抑制→胰岛素通路受到抑制→GSK-3β活性上升，GLUT4膜转位障碍→细胞糖代谢异常→发生胰岛素抵抗。本课题为AD及tau相关疾病的发生机制的研究提供了新依据。