分泌型miR-29家族在肝脏胰岛素抵抗发生过程中作用的研究

Type 2 diabetes ,caused by obesity-insuced insulin resistance,is a complex metabolic syndrome. miRNAs are endogenous non-coding RNA,consisting of about 22 nucleotides in length.They regulate protein expression by base-pairing to the complementary sites on the target mRNAs,thus blocking the translation or triggering the degradation of the target mRNA. miRNAs can be packaged into microvesicles which are secreted by cell into extracellular,and these secreted miRNA enter into recipient cells to regualte their biological functiong via regulating target gene expression. It has been reported that the expression of miR-29 family was upregualted inskeletal muscle, adipose tissue and liver of GK rat.It also has been demonstrated that the target gene of miR-29 family is p85αwhich is a key factor in insulin signaling,indicating that miR-29 family may act as a negative factor to insulin signaling pathway. In our study, we found that miR-29 family level increased in serum of obese type2 diabetes patients .These increased miR-29 family in serum may be secreted by islet and enter into hepatocyte to regulate p85α protein level. The secreted miR-29 family under obese condition may induce hepatic insulin resistance.

2型糖尿病是一种被广泛关注的复杂的代谢综合征，通常认为肥胖导致的胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的基础。miRNA是一类长约22个核苷酸序列的内源性非编码RNA，它以碱基互补配对的方式与mRNA结合，导致mRNA的降解或翻译抑制，从而调节蛋白的表达。miRNA可以被包裹到细胞分泌的微粒（microvesicle）中，被分泌miRNA可以到达靶细胞，改变那基因的表达，调节靶细胞的生物学功能。有研究发现，miR-29家族在糖尿病大鼠的骨骼肌、白色脂肪组织和肝脏中上升，并且它的靶点为胰岛素信号通路中的p85α，提示miR-29家族有可能作为胰岛信号通路的负调节因子存在。我们的结果发现，肥胖2型糖尿病人中升高的miR-29家族来自于胰岛的分泌，它可以进入肝脏调节p85α的表达。肥胖条件下分泌的miR-29家族可能起到促进肝脏胰岛素抵抗的作用。

已经证实，高水平的自由脂肪酸在介导肝脏胰岛素抵抗发生过程中起着十分关键的作用。但是到目前为止，这方面的机制还研究的不是十分清楚。我们的研究发现了在肥胖病人及肥胖小鼠模型中，miR-29家族显著升高。进一步的研究发现，血清中上升的miR-29家族是在高脂条件下由胰岛分泌出并且有可能进入了肝脏。为了进一步的研究，我们构建了胰岛特异性过表达miR-29家族的转基因小鼠。在这种模型小鼠上我们发现，胰岛分泌出miR-29家族随后他们进入肝脏。在肝脏中，miR-29家族破坏了胰岛素的敏感性并且增加了内源性葡萄糖的产生。研究还发现，miR-29家族导致胰岛素抵抗的机制是由于它的靶点p85是一个在胰岛素信号通路中非常重要的蛋白。因此，我们的研究开创性的证实了一个分泌型miRNAs导致胰岛素抵抗的新的机制，即：高浓度的自由脂肪酸可以刺激胰岛分泌miR-29家族，这些分泌的miR-29家族进入肝脏后开启了肝脏的胰岛素抵抗。