转录因子Sox4在肝脏胰岛素抵抗发生中的作用及机制研究

Metabolic diseases characterized by hyperglycemia，insulin resistance，hepatosteatosis have become great risk for public health, however the mechanisms of these disorders remain largely unknown. Our previous work demonstrated that transcription factor Sox4 could promote liver steatosis through upregulation of SREBP-1c, the key lipogenic gene in the liver (Diabetes, 2018, first author). Furthermore, Sox4 expression levels are markedly upregulated in livers of obese rodents and humans. Adenovirus-mediated overexpression of Sox4 in the livers of lean mice promotes hyperglycemia and insulin resistance, whereas liver-specific knockdown of Sox4 ameliorates hyperglycemia and improves insulin sensitivity in obese mice. These findings suggest that hepatic Sox4 may participate in the occurrence and development of insulin resistance in the obese state. Based on these important findings, we will further focus on the role and mechanism of Sox4 in the regulation of hepatic insulin resistance and type 2 diabetes, which has important scientific and social significance for revealing the pathophysiological process of metabolic diseases and even the development of drug targets.

以高血糖、胰岛素抵抗、肝脏脂质沉积等为特征的代谢性疾病严重威胁国人健康，但其分子机制尚未完全阐明。我们在前期研究中发现，转录因子Sox4通过上调SREBP-1c等甘油三酯合成基因的表达，促进肝脏脂质沉积和非酒精性脂肪肝病的发生（Diabetes，2018，第一作者）。进一步的研究则表明，Sox4的表达在肥胖小鼠和肥胖患者肝脏中显著增加；在正常小鼠肝脏中过表达Sox4基因，可导致血糖升高和胰岛素抵抗；而干扰肥胖小鼠肝脏Sox4基因的表达，可显著改善其高血糖、胰岛素抵抗等糖代谢紊乱。由此提示，肥胖状态下，肝脏Sox4的异常表达可能参与了胰岛素抵抗和糖代谢紊乱的发生发展。本项目拟在上述重要发现的基础上，进一步探讨Sox4在胰岛素抵抗和2型糖尿病发生发展中的作用和调控机制，这对于揭示代谢性疾病的病理生理过程乃至药物靶点的开发都具有重要的科学意义和社会意义。

近年来全球范围内2型糖尿病(T2DM)的患病率迅猛增加，其防治已成为公共卫生领域的重大问题。胰岛素抵抗及肝糖异生增加是T2DM发病的重要机制，本课题深入探讨了Sox4和Gadd45β基因在肝脏糖代谢调控中的作用及分子机制。.本课题研究发现在肥胖患者及肥胖动物模型肝脏中Sox4基因的表达显著增加。肝脏过表达Sox4基因，可以促进正常小鼠肝脏胰岛素抵抗的发生；抑制肝脏Sox4基因的表达，可改善肥胖小鼠肝脏的胰岛素敏感性。在分子机制层面，Sox4可能通过促进Trb3的表达，抑制肝脏胰岛素信号通路，从而对机体血糖发挥重要的调控作用。同时，我们在糖尿病患者及糖尿病小鼠肝脏中发现Gadd45β基因的表达显著增加。肝脏过表达Gadd45β基因，可以促进小鼠肝糖异生及高血糖的发生；而肝脏特异性敲除Gadd45β基因，可抵抗高脂饮食诱导的糖代谢异常。在分子机制层面，Gadd45β通过与TET1基因协同作用促进PGC-1α启动子区特定位点去甲基化，从而促进其表达，进而诱导糖异生基因表达，最终导致肝糖异生增加和血糖升高。.本课题首次发现Sox4及Gadd45β基因对肝脏胰岛素抵抗及糖异生具有重要调控作用。这一发现不仅加深了对糖尿病发病机制的认识，也对糖尿病药物靶点的筛选及治疗策略的开发具有重要意义。