TSPO与创伤后应激障碍（PTSD）的关系及作为其新型潜在治疗靶标的研究

创伤后应激障碍（PTSD）属于焦虑症，是继发于重大应激事件之后发病率最高的精神心理疾患；由于对PTSD认识较晚，基础研究严重滞后，公认靶标和新药很少，成为其防治研究的"瓶颈"。研究表明，脑内18KD转位蛋白（TSPO）对焦虑症治疗可能具有重要价值。TSPO在脑内仅位于胶质细胞线粒体上，通过介导神经类固醇合成调控GABA能神经传导。我们前期也证实TSPO与应激和PTSD行为存在密切关系。因此，胶质细胞TSPO为PTSD防治的新靶标、新机制、新药物研究提供了新的突破口。本项目以TSPO为核心，以药物为工具，在动物行为模型、分子细胞机制及临床治疗三个层次，深入研究TSPO在PTSD发生与治疗环节中的重要作用，阐明其与PTSD的内在必然关系，为将其发展为新型潜在治疗靶标奠定理论和实验基础，另外，对基于胶质细胞的PTSD新机制、新药物、乃至于新生物标识物研究也具有重要的、开拓性的意义。

本项目提出，TSPO（过去称为外周型苯二氮卓受体）作为介导脑内神经类固醇合成的重要限速步骤，可能成为防治创伤后应激障碍（PTSD）的新靶标、新机制、新药物研究的新突破口。采用基因过表达等技术，首次发现海马齿状回过表达TSPO具有良好的抗PTSD、抗抑郁-焦虑作用，杏仁核过表达TSPO具有显著的抗焦虑作用，并且该效应与提高神经类固醇的表达、增强神经可塑性密切相关。基于TSPO在PTSD发生中的重要价值，设计并发现结构全新的TSPO高亲和力、高选择性配体YL-IPA08，在多个动物模型上具有显著的抗PTSD作用，并且激活TSPO、促进神经类固醇（如四氢孕酮）释放是其抗PTSD的核心环节；该药同时具有抗焦虑、抗抑郁作用，起效快且无镇静、肌松、认知损伤、戒断等，目前已完成其候选药物阶段研究，表明成药性良好，特点明确。本项目采用行为学水平、离体水平和临床研究结合，首次全面系统证实了TSPO作为潜在PTSD药物靶标的价值。研究成果已经在Int J neuropsychopharmacol等国际一线期刊发表,另有部分结果待发表，为基于TSPO的PTSD调控新机制和新药物的发现奠定理论基础。