β-arrestin2负调控MyD88与乳腺癌化疗耐药机制的研究

凋亡是逆转化疗耐药的主要方法之一，新近研究证实β-arrestin2抑制肿瘤细胞凋亡，这种调节作用不仅深化了对肿瘤细胞凋亡机制的认识，同时也为我们研究肿瘤化疗耐药的产生机制提供了新思路。MyD88是 TLRs信号通路中的一个关键接头分子，不仅参与肿瘤细胞凋亡调控过程，而且与肿瘤化疗耐药的产生机制相关。本项目基于既往的研究结果及文献分析，提出"β-arrestin2负调控MyD88基因的表达"的观点，推测由β-arrestin2调控TLRs/MyD88途径可能与乳腺癌化疗耐药密切相关。研究采用RNA干扰、FISH及组织芯片等技术，以人乳腺癌细胞和乳腺癌手术切除标本为主要研究对象，检测β-arrestin2对MyD88的调节作用；并探讨两者对化疗药物诱导乳腺癌细胞凋亡的影响，以明确其在乳腺癌化疗耐药性产生的机制，为临床上乳腺癌的治疗和研究提供理论依据。

本研究采用RNA干扰、分子生物学及组织芯片等技术，以人乳腺癌细胞和乳腺癌手术切除标本及为主要研究对象，检测β-arrestin2对MyD88的调节作用，及两者对乳腺癌细胞增殖与凋亡，以及对多药耐药基因的调节作用；研究发现①干扰β-arrestin 2，MyD88 mRNA和蛋白表达水平均是升高的。β-arrestin2负调控MyD88基因表达与乳腺癌化疗耐药密切相关；②干扰β-arrestin 2，细胞凋亡率可见明显的升高，耐药基因 mdr1 和P-gp蛋白表达明显降低，可有效逆转耐药细胞对阿霉素、长春新碱的耐药性，从而显著降低肿瘤多药耐药性；③干扰MyD88后，细胞凋亡率可见明显的降低，耐药相关蛋白mdr1和P-gp蛋白表达水平均明显升高，从而增加肿瘤的多药耐药性。β-arrestin 2和MyD88可通过调控细胞凋亡和多药耐药基因的表达介导乳腺癌多药耐药，并有望成为潜在的提示乳腺癌化疗敏感性的指标及逆转耐药的靶点。