难溶性药物纳米混悬剂的制备和稳定化相关基础研究

纳米混悬剂（nanosuspensions）是近年来兴起的一种纳米技术，可有效改善难溶性药物的溶解度及提高生物利用度，但如何能制备出平均粒径较小、分布均匀且稳定性好的纳米混悬剂仍然是药剂工作者们的一大课题。本项目拟结合沉淀法、研磨法、高压匀质法、纳米喷雾干燥法、膜乳化-液中干燥法多种制备技术及联用，以及纳米混悬剂的立体稳定、静电稳定、立体-静电稳定、干燥保存，重点探讨如何选用合适的稳定剂，以便在较长时间内保持纳米混悬剂的稳定性。本项目选用原人参二醇、蓝萼甲素和姜黄素等为模型药物，对此进行系统研究（包括理化特性、溶出和生物利用度、制剂稳定性等），为更广范围内活性好但难溶的中药成分和化学实体的重新利用提供可能的解决方案。

经过三年的积累，项目已圆满完成，发表SCI论文3篇，影响因子分别为: 4.287，3.785及2.202，专利2篇，培养研究生5名，其中3名毕业。. 项目采用超声沉淀法成功制备了20 (S)-原人参二醇（PPD）、10-羟基喜树碱（HCPT）和和厚朴酚（HK）的纳米混悬剂并采用电镜、差示扫描量热法（DSC）及X-射线粉末衍射（XRD）进行表征，纳米混悬剂基本为圆球形，药物是以无定态存在于纳米混悬剂中。PPD、HCPT和HK的纳米混悬剂的粒径为分别为222、168、116 nm，电位分别为-28.0,-25.0和-44.7 mV，高的电位和合适的稳定剂使其较稳定，载药量均达50%以上。. 药效学结果表明等剂量的HCPT纳米混悬剂的抑瘤率是81.2%，而市售注射液的抑瘤率是56.4%。PPD纳米混悬剂（100 mg/kg）的抑瘤率是79.47%，阳性药环磷酰胺（50 mg/kg）的抑瘤率为87.81%，50 或20 mg/kg的PPD纳米混悬剂也有明显的抗肿瘤作用(抑瘤率分别为 67.46和34.55%)。但阳性药组小鼠的体重增加缓慢，纳米组几乎和辅料组差不多，表明PPD纳米混悬剂较环磷酰胺有较小的毒性。. 药代动力学结果表明HK纳米混悬剂的Cmax 和AUC (0-t) 值大约是原药的3.94-fold 和2.2-fold，而PPD纳米混悬剂的Cmax 和AUC (0-t) 值大约是原药的3.66-fold 和3.48-fold，PPD纳米组相对生物利用度提高2.48倍，绝对生物利用度可达66%，可见纳米给药系统可以提高生物利用度。.生物分布结果表明和灌胃给药相比较，腹腔注射HK纳米混悬剂导致血浆、心脏、脑部的AUC分别增加9.08，3.63和14.67倍， Cmax分别增加45.28，6.19和10.22倍，明显增加了心脑血管中的分布，预示腹腔注射HK纳米混悬剂有潜力用于治疗心脑血管疾病。HCPT纳米混悬剂在小鼠的各组织及血液中的滞留时间及药物量较注射剂均有很大增加，其中在肝中最为明显，说明HCPT纳米混悬剂可显著提高药物的各组织靶向性及治疗效果。. 总之，纳米混悬剂是一种有效的提高难溶性药物抗癌效果的给药系统。