基于修复神经损伤的天然产物 Palavetine A 的小分子探针构建和靶点识别

Astrocytes play an important role in the pathogenesis of the central nervous system (CNS) disorders. Palavetine A is a structurally novel natural product isolated from Incarvillea delavayi in China, which displays inhibitory effect against reactive astrogliosis induced by scratch-wound. The applicant plans to study the structure-activity relationship of Palavetine A and construct small molecule probes for the target identification. The probe side chains will be modified on the basis of mechanistic design. This research may facilitate the discovery of lead compounds for treating traumatic CNS injury, and help understanding related signaling transduction pathways.

星形胶质细胞是中枢神经系统的重要调控细胞，其激活在神经损伤相关疾病的发病机制中发挥了重要作用。Palavetine A是一个从我国特有植物红波罗花中分离得到的结构新颖的天然产物，细胞划伤实验显示该化合物可有效抑制划伤导致的星形胶质细胞激活。在前期活性研究的基础上，申请人拟进行Palavetine A的构效关系研究，并构建基于该化合物母核的小分子探针，根据化学反应机理对探针侧链进行设计，以识别其在星形胶质细胞中可能的作用靶点。本项研究有助于发现治疗神经损伤的新型药物先导化合物，并为研究神经损伤相关的信号转导通路提供线索。

本项目聚焦于天然产物类似物6-Cl-JP18的靶点识别和作用机制研究。基于天然产物Palavetine A的核心结构，我们构建了一个小型类似物库，发现了活性更优的化合物6-Cl-JP18。然而，进一步的构效关系研究揭示在该化合物的芳环和酮羰基等位点都不适合引入探针侧链。因此，我们转而采用无需对活性分子进行化学修饰的靶点识别方法——依赖于药物靶点相互作用稳定性的药物亲和反应（DARTS）进行6-Cl-JP18的靶点识别研究。通过该方法，我们发现了若干候选靶点蛋白，通过质谱方法证实了其中的微管蛋白与6-Cl-JP18的直接相互作用，并通过X射线衍射方法解析了微管蛋白与6-Cl-JP18的复合物结构。在本项目的资助下，我们在SCI收录的期刊上发表了4篇学术论文，其中包括3篇通讯作者论文，并培养了4名硕士。