天然产物aetheramide A的抗肿瘤构效关系和作用靶点确证研究

Aetheramide A is structurally distinctive cyclic depsipeptide isolated from a novel myxobacterial genus in 2012. It inhibited kinds of tumor cell lines with IC50 values at nanomolar level. Especially, aetheramide A could strongly inhibit human triple-negative breast cancer cell line MDA-MB-231 with an IC50 value of 5 nM. Moreover, it showed low toxicity to human normal cells. However, the structure-activity relationship and its anti-tumor target are still unrevealed. Based on the efficient total syntheses developed by our group, the analogue library of aetheramide A will be constructed to improve its biological activity and structural stability, and to conclude its structure-activity relationship. Further, suitable probes with photoreactive group will be prepared, and the anti-tumor target of aetheramide A will be studied applying PAL-CC-ABPP technology to reveal its molecular mechanisms of action. This project could pave the way for the further study on the therapeutic use of the natural product. Meanwhile, novel anti-tumor targets might be found in this study.

Aetheramide A是2012年由粘细菌的新种属分离得到的环酯肽类天然产物，其结构新颖独特，对多种高发肿瘤细胞的IC50值都处于纳摩尔水平，特别是对人三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231具有强烈的抑制作用 (IC50 = 5 nM)，且对人体正常细胞毒性较低，然而其构效关系和作用靶点尚不明确。基于本课题组已发展的简捷高效的全合成方法，我们将快速构建aetheramide A的类似物库，以获得生物活性更好、稳定性更高的抗肿瘤化合物，并阐释其构效关系；在此基础上，将进一步制备带有光亲和标记基团的PAL-CC-ABPP探针，利用PAL-CC-ABPP技术，研究其抗肿瘤作用靶点，从分子水平揭示其作用机制。此项目可以为进一步研究和开发这类天然产物的药用潜力奠定基础，并有可能发现新颖的抗肿瘤作用靶点。

恶性肿瘤是威胁现代人类健康最严重的疾病之一。Aetheramide A是2012年由粘细菌的新种属分离得到的环酯肽类天然产物，其新颖独特的结构和优秀的生物活性吸引了许多研究者的关注。. 针对aetheramide A这一优秀的天然产物，我们开发了两条简捷高效、模块化的不对称合成路线，并对其抗肿瘤活性进行了深入的研究。研究发现：aetheramide A对多种高发肿瘤细胞的IC50值都处于纳摩尔水平，特别是对人类三阴乳腺癌细胞MDA-MB-231具有强烈的抑制作用 (IC50 = 5 nM)，且对人体正常细胞毒性较低。. 采用本实验室开发的模块化合成策略，针对aetheramide A的手性中心及大环上的重要基团，我们合成了22个天然产物类似物，并总结了构效关系：位于氨基酸残基的手性位点C-2和C-7、位于大环内酯连接位点的手性位点C-34对活性影响非常大，其改变导致了抗肿瘤活性的完全丧失，C-26和C-33手性位点的改变也使活性有明显的降低，C-17位手性位点对活性影响最小；在大环取代基改变的类似物中，苯环的酚羟基改造为乙基醚后，可以较好地保持抗肿瘤活性，因此苯环酚羟基取代基的变化对抗肿瘤活性影响较小，是较好的可修饰位点。在构效关系研究的基础上，我们在苯环的酚羟基引入带有光亲和标记基团和Click反应基团的侧链，合成了PAL-CC-ABPP探针，对aetheramide A的抗肿瘤作用机制进行了初步研究。