阿尔茨海默病的新靶点－－脑特异雌激素合成酶

The brain is a sex hormone-responsive tissue and is affected by age-related loss of estrogen. In the female AD brain, reduction of estradiol synthesis is directly related to AD neuropathology, suggesting that the brain estrogen deficiency increases a risk of AD in women. Aromatase, a key enzyme for estrogen synthesis, has tissue-specific expression and responsible for local estrogen synthesis. Our previous work showed that brain estrogen deficiency causes early-onset of AD-like pathology and cognition impairment in transgenic animal models. In this proposal, we use three genetic animal models, such as aromatase knockout mice (Ar-/-) as a estradiol depletion model and neuronal-specific aromatase transgenic mice (Try-1/Ar) to examine brain regional- and cell-specific roles of estradiol in cognitive function, synaptic formation as well as AD-like neuropathology. We expect that increase brain-specific endogenous estrogen will maintain normal cognitive function and prevent neurodegenerative diseases during aging. In addition, such a brain-specific estrogen therapy might be an advanced treatment for cognitive impairment in aged women without peripheral side effects.

女性绝经后雌激素水平下降与阿尔茨海默病（AD）发生显著相关。在绝经后及时进行激素疗法有助于改善认知功能，推迟AD发生，但同时会导致外周雌激素水平升高继而增加罹患乳腺癌和心血管疾病的风险。寻找既能保护脑功能，又不引发外周副作用的激素疗法是目前面临的挑战。我们的前期工作提示脑内雌激素对于维持正常的认知功能具有重要作用。我们推测通过特异性增加脑内雌激素合成能够延缓AD发生，并且避免外周激素敏感组织产生的副作用。根据雌激素合成酶（Aromatase）的组织特异性，本研究拟首先建立脑神经元特异性Aromatase转基因小鼠，明确这种脑雌激素在认知功能和突触可塑性方面的作用。然后将Aromatase转基因小鼠和AD转基因小鼠交配，探讨脑细胞雌激素对AD相关的认知功能和病理改变的保护作用。本研究运用精准医学的概念，有望为AD的脑组织特异性激素疗法奠定理论基础。

雌激素水平下降与认知受损和阿尔茨海默病（AD）有显著关系。绝经后及时进行激素疗法有助于改善认知功能，推迟AD发生，但传统的激素疗法同时会增加外周雌激素水平继而增加罹患乳腺癌和心血管疾病的风险。寻找既能保护脑功能，又不引发外周副作用的激素疗法是目前面临的挑战。根据雌激素合成酶（Aromatase）的组织特异性，本研究首先通过脑细胞特性建立了神经细胞特异性aromatase转基因小鼠Thy1-Ar和星型细胞特异性的hGFAP-Ar小鼠，首先通过多种生物化学方法验证了该小鼠脑内的内源性雌激素水平的增加。其次对于不同年龄的Thy1-Ar和hGFAP-Ar小鼠进行了一系列的行为学研究，发现神经元过表达Ar小鼠和星型细胞过表达Ar在长期记忆方面比野生鼠小鼠有明显加强，而且这种脑源性雌激素对于行为的影响没有性别差异。然后我们又对Thy1-Ar小鼠通过脑片膜片钳技术探索了雌激素增强学习记忆能力的可能机制，发现Thy1-Ar小鼠的海马CA1区锥体神经元的微小兴奋性突触后电流(miniature Excitatory Postsynaptic Currents, mEPSCs)幅度和频率与野生鼠相比有明显性别特异性的增加。不同的是，hGFAP-Ar雌性和雄性小鼠的mEPSCs的频率没有显著改变，而幅度却都比野生鼠有所增加。结合我们的行为学数据，我们的结果提示星形胶质细胞产生的雌激素可能是通过增强CA1区的兴奋性突触传递能力增强学习记忆的，而神经元产生的雌激素增强学习记忆的机制与星形胶质细胞不同。 随后我还通过HPLC方法检测了动物不同脑区神经介质代谢变化以及其受体水平的分析。总之，我们建立了脑细胞特异性雌激素动物模型，对于脑雌激素在认知功能和突触可塑性方面的作用做了多维度的探讨。为探讨脑细胞雌激素对AD相关的认知功能和病理改变的作用提供了有效的模型和，为AD的脑组织特异性激素疗法奠定理论基础。