前额叶皮质调控痛记忆和痛负性情绪及其交互敏化的微环路及分子网络基础

Chronic pain could be regarded as a kind of maladaptive memory usually accompanying with pain-related negative emotions. Interaction between pain memory and pain-related negative emotions could exacerbate chronic pain. Because of the undefined brain basis and molecular mechanisms and the lack of effective interventions, chronic pain turns into a refractory neuropsychiatric disease. Our preliminary data indicate that the chronic pain model rats show severe pain-related negative emotions accompanying with enhanced synaptic transmission in prelimbic area (PrL) of prefrontal cortex and elevated activity of Cdk5 in PrL. Interfering the function of Cdk5 in PrL could alleviate pain memory and pain-related negative emotions. Based on the above results, we propose that Cdk5 is involved in the modulation of the interaction between pain memory and pain-related negative emotions in PrL. In the present project, we will investigate whether PrL is the brian basis for the interaction between pain memory and pain-related negative emotions and whether Cdk5 is involved in the process. These studies will provide important theoretical basis for elucidating the cerebral mechanisms of chronic pain and shed new insight in the development of clinical analgesics for chronic pain.

慢性痛可视为一种伴有抑郁、焦虑等负性情绪的畸形记忆，且痛记忆和痛负性情绪可交互敏化，加剧慢性痛的恶化，但参与痛记忆和痛负性情绪产生及交互敏化的脑区和分子机制尚不清楚，且无有效的干预措施，使慢性痛成为一种难治性神经精神疾病。本室预实验显示，慢性痛大鼠伴有严重的痛负性情绪，同时前额叶皮质前边缘区（PrL）中神经元突触传递效能增强，Cdk5活性增强；干预PrL中Cdk5分子功能，可明显缓解痛记忆和痛负性情绪。据此我们提出假说：Cdk5在PrL参与痛记忆和痛负性情绪及其交互敏化的调制。本项目将围绕该假说，重点阐明PrL 对痛记忆与痛情绪及其交互敏化的调控作用及Cdk5在其中发挥的作用，为阐述慢性痛的脑机制提供重要理论依据，也为慢性痛临床药物研发提供新思路。

疼痛是包含感受、情绪和认知的多维度体验。慢性痛患者常伴随着焦虑、抑郁等负性情绪，而这些负性情绪会进一步加重患者对疼痛的认知。目前，疼痛和负性情绪之间相互作用的脑区基础以及分子机制尚不明确。在慢性痛患者和焦虑障碍患者的内侧前额叶中观察到了类似的形态和功能的改变，提示内侧前额叶皮质很可能参与了疼痛和焦虑的产生、调控与关联。我们通过对慢性痛模型鼠进行损毁后的行为学实验，明确了对侧前额叶脑区参与痛感觉与焦虑样情绪的产生，并记录到慢性痛状态下该脑区锥体神经元兴奋性下降。使用光遗传学手段激活该脑区锥体神经元可以缓解慢性痛状态下的热痛觉敏化与焦虑样情绪，因此阐明前额叶皮质中的前边缘皮质微环路是慢性痛记忆和痛负性情绪产生及其交互敏化的关键区域之一。进一步的研究显示，慢性痛状态下患处对侧前边缘皮质Cdk5磷酸化水平升高，使用shRNA敲减Cdk5可以恢复神经元的兴奋性，并缓解行为学上的热痛觉敏化与焦虑样情绪，以此阐明前边缘皮质微环路中Cdk5分子在慢性痛记忆和痛负性情绪的产生及交互敏化中的作用。研究成果首次揭示了高级神经中枢PL在疼痛和焦虑中的作用及其潜在的分子机制，为疼痛的研究提供了新的方向，也为临床上的疼痛治疗提供了新的靶点，极大地拓展了慢性痛的中枢敏化机制。研究成果发表于《Nature Communications》等杂志，获得了国内外科学新闻的关注。同时在基金支持下，课题组也获得了一些尚未发表的研究成果，推动课题后续进展。