基于环糊精和药物的超支化及树枝状超分子聚合物的构筑及药控释放研究

In this proposal, a class of cyclodextrin-drug based hyperbranched or dendritic supramolecular polymers is constructed via inclusion complexation. The building units of the supramolecular polymers are the doxorubicin-(α-cyclodextrin) conjugates connectted by hydrazone bonding and the (hydrocinnamic acid)-(γ-cyclodextrin) conjugates. The building units assemble into hyperbranched or dendritic supramolecular polymers via the selective inclusion complexation of α-cyclodextrin with hydrocinnamic acid and γ-cyclodextrin with doxorubicin. The selective inclusion complexation of the two cyclodextrin units with the guest units can completely avoid the intramolecular cyclization of the building units. Step-wise feed method will be applied to further inhibit the intermolecular cyclization. The supramolecular polymers are expected to disassemble via the fracture of hydrazone bonds under the acidic condition. Meanwhile the doxorubicin would be released from the cavities of γ-cyclodextrins due to the decrease of the association constant between γ-cylodextrin and doxorubicin under the condition..The idea of using the cyclodextrin-drug inclusion complexation to construct supramolecular polymers as the drug carriers is first proposed. Implement and accomplishment of this propousal would enrich the theory of supramolecular synthesis and create new reseach interests for the field of contrlled drug release.

项目拟利用环糊精对药物分子的超分子包合作用，构筑一类基于环糊精-药物的超支化及树枝状超分子聚合物。超分子聚合物的基本构筑单元为：(i)酰腙键连接的α-环糊精-阿霉素偶联物及(ii)γ-环糊精-氢化肉桂酸偶联物。基本构筑单元间通过阿霉素与γ-环糊精以及氢化肉桂酸与α-环糊精的选择性包结络合作用组装成具有超支化及树枝状结构的药物-环糊精超分子聚合物。通过两种环糊精单元对客体单元的选择性包结络合，避免自组装时单体自身的内环化，配合多步投料法进一步抑制分子间成环。利用在酸性条件下连接药物分子与环糊精的酰腙键断裂，以及药物与环糊精的包合常数减小的特点，使超分子聚合物在解体的同时释放药物。.本项目首次提出利用环糊精对药物的包合作用构筑超分子聚合物，并将其作为药控释放载体。项目的实施将丰富超分子聚合物的合成构筑理论，为药控释放载体领域的研究开辟新的方向。

本项目以环糊精与药物客体分子的超分子包合作用为基础，对环糊精药物超分子聚合物的构筑及其在药物释放中的应用进行了较深入的研究。首先，制备了四种AB2型和一种A2+B3型环糊精药物超分子构筑单元。研究了溶剂、超声、温度和光照对AB2型环糊精二聚体自组装的影响和A2+B3型环糊精药物超分子的温敏性；并对AB2型环糊精二聚体制备超声响应性药物共转运纳米载体进行了探讨。接着基于环糊精线形超分子聚合物制备了一种可“呼吸”空心纳米粒，研究了该可“呼吸”空心纳米粒在药物控释中的应用，同时利用光响应的环糊精支化超分子聚合物制备了一种超分子囊泡，研究了该超分子囊泡在光照条件下由囊泡到胶束的可逆转化，并将该形貌转化应用到药物的精确控释中。最后也探讨研究了其它大环化合物冠醚和柱芳烃的超分子聚合物的构筑，分级材料的制备。此外，利用小分子和聚合物改性得到的苯乙烯-马来酸酐接枝共聚物，制备了温度和pH双重控制的电荷翻转纳米粒，对该电荷翻转载药纳米粒的药物控释、抗多药耐药性和药代动力学进行了研究。该项目不仅在探索先进的有机高分子化学合成方法方面具有理论研究及实用价值，而且在新型超支化聚合物的构筑、超支化聚合物药物控制释放机理、超支化聚合物膜材料方面的制备方面具有重要意义。