超支化星形聚合物肿瘤靶向成像与治疗单分子纳米药物的构筑

The development of hyperbranched polymers-based unimolecular nanodevices for tumor imaging and therapy has received much attention in recent years. However, it is still difficult to fabricate an ideal unimolecular nanodevice due to the limitation of traditional hyperbranched polymers in both structure and functionality. Based on monomer design, this research plans to introduce functional sites into the branching units of hyperbranched polymers, affording a novel type of hyperbranched polymers with both surface and interior containing functional moieties. The monomer structure effect on topologies of hyperbranched polymers will be explored. The surface of hyperbranched polymer will be modified with poly(ethylene glycol) and magnetic resonance imaging agents, and their interior branching units will be functionalized with anti-cancer drugs, resulting a multifunctional hyperbranched-star copolymer unimolecular nanomedicine. The relationship between hyperbranched topologies on the properties of unimolecular nanomedicine will be investigated. The performance of multifunctional unimolecular nanomedicine in tumor targeting diagnosis and therapy will be explored.

近年来，基于超支化聚合物的单分子载体制备及其在肿瘤成像与治疗中的应用系高分子药物载体研究的新热点,硕果累累。如何突破传统超支化聚合物结构与功能的制约，发展稳定性和功能性兼备的响应性单分子载体颇受关注。本申请拟从单体设计出发，在超支化聚合物支化单元内部引入反应位点，构建表面和内部骨架均含反应性基团的新型超支聚合物，研究单体结构和种类对超支化聚合物拓扑结构的影响。在此基础上，探索超支化聚合物表面及内部双重功能化改性，构筑具有肿瘤微环境响应性、磁共振成像、药物传输及响应性释放功能的超支化星形聚合物单分子纳米药物，研究超支化聚合物内核的化学及拓扑结构与单分子纳米药物功能之间的构效关系，并探索单分子纳米药物在肿瘤靶向成像检测与治疗中的应用。

针对传统超支化星形聚合物纳米药物载体存在的内腔利用率低、单分子稳定差等问题，本项目基于非等活性双单体聚合体系，通过结构设计在超支化聚合物内部骨架中引入反应位点，制备得到了一系列支化及拓扑结构基本可控的、内部可功能化改性的新型超支化聚合物，使超支化聚合物内腔可以更有效利用，主要包括利用A2 + RB′B2非等活性双单体体系的迈克尔加成聚合反应制备了表面含丙烯酸酯基团、内部骨架含反应位点R（羟基、烷基烯、烷基炔）的聚酯胺型超支化聚合物，以及利用AA′ + B3非等活性双单体体系的巯基-烯点击化学聚合反应制备了表面含巯基、内部骨架含羟基的聚硫醚型超支化聚合物。在此基础上，通过对内外含多元反应位点的超支化聚合物表面及内部实施功能化改性，制备了表面连接聚乙二醇（PEG）链、内部支化骨架通过pH响应性酰腙或酰肼键连接了抗肿瘤药物阿霉素的超支化星形聚合物，由于药物分子连接在超支化星形聚合物的内核，与传统具有疏水内壳层的超支化星形嵌段聚合物相比，在获得高效药物负载能力的同时，可以保持其粒径可控及良好的单分子稳定性。这些超支化星形聚合物单分子纳米药物展现了良好的降解性、细胞内pH响应性药物释放行为和较好的体外抗肿瘤效果，在靶向药物传输和肿瘤治疗领域具有应用潜力。