亲核催化的多样化合成双环化合物的研究

The nucleophilic organophosphine-catalyzed cycloadditions between allenoates or their analogues and various electrophiles has attracted great interests and become a highly efficient method for the construction of cyclic compounds. However, most currently reported intermolecular reaction systems in this field could only provide monocyclic products. This project would focus on the design and synthesis of some new vinyl epoxides, which would be used as substitutes for allenoates. In the presence of nucleophilic organocatalysts, these two substances would combine to form highly reactive zwitterionic intermediates, which undrego subsequent cyclization with electrophiles like imines, electron-deficient alkenes to give the desired bicyclic compounds. The zwitterionic intermediates presumed in this project would surpass the limitation that all known presumed such zwitterionic intermediates are all-carbon skeletons. The structures of our intermediates could be modified by varying the structures of the substrates and catalysts, which would provide the possibility for the realization of diversity-oriented, highly chemo, regio and stereoselective synthesis of various bicyclic compounds. The successful execution of this project would enable the synthesis of bi-, fused- and spirocycles under metal-free conditions in a highly efficient way, which would be of great values for applications to related areas such as medicinal chemistry.

亲核性的有机膦催化的联烯酯或其类似物与各种亲电试剂的环加成反应近年来备受关注，已成为高效构建环状化合物的一种重要手段。但是目前报道的此类分子间反应体系多局限于得到单环结构化合物。本课题将致力于设计合成新型的烯基环氧化合物作为联烯酯的替代物。在有机亲核催化剂的存在下，烯基环氧化合物与催化剂相结合产生高反应活性的两性中间体，后者再与亚胺、缺电子烯烃类化合物发生反应生成双环化合物。课题中设想的两性中间体将突破目前已知的所设想的两性中间体均是全碳骨架结构的局限。其结构可以通过对反应底物和催化剂结构的改变来调控，从而实现多样性导向的，以高的化学、区域和立体选择性合成结构多样的双环化合物。该课题的成功实施将可以实现在无金属条件下高效构建官能团化的联环，并环，螺环结构，在药物化学等领域具有潜在的应用价值。

丁烯内酯结构是众多天然产物分子普遍存在的重要结构单元，约占全部天然产物的百分之十。这类分子骨架的构建也一直吸引了来自有机合成化学界的研究兴趣。基于叔膦加成缺电子体系形成两性中间体的化学，本报告的主要研究利用MBH碳酸酯，烯基环氧化合物作为亲核催化砌块，与活化酮羰基或芳醛发生多步串联反应构建丁烯内酯和内酯双环骨架，取得的主要研究成果概述如下：.1.通过简单调整反应条件，发展了一种新型的叔膦介导的无取代MBH碳酸酯与三氟甲基酮的串联反应，反应产物间的选择性可以方便的进行调控，以良好的化学选择性，中等至良好的产率和非对应选择性产生单环，或双环的含双三氟甲基的丁烯内酯化合物。在膦催化条件下实现四步串联反应一锅法合成双环内酯结构的工作尚属首次。通过控制实验对反应机理进行了初步研究。.2.从简单易得的MBH碳酸酯和三氟甲基芳基酮出发，实现了膦促进的[3+2]环加成反应，得到了含三氟甲基季碳中心的2，3-二氢呋喃化合物，此类一些农药候选分子和生物活性化合物的母核片段。使用甲基乙烯基酮衍生的烯丙基碳酸酯代替更常见的丙烯酸酯衍生物，保证了加成中间体的5-endo-trig的关环步骤，避免了磷叶立德直接的Wittig反应。.3.发展了试剂控制的MBH加成物类型的烯基环氧化物的串联反应，实现了合成官能团化丁烯内酯化合物的新途径。叔膦对缺电子烯烃的亲核进攻引发环氧结构的开环，随后发生内酯化产生磷叶立德中间体，再与芳基三氟甲基酮或芳醛发生Wittig反应，以中等至良好的产率和顺反选择性得到具有潜在生物学和药学价值的3-烯基丁烯内酯化合物。其中苯乙烯基取代的丁烯内酯结构也可以看作抗炎药物罗非昔布的插烯类似物。另外，发现在叔胺的碱性条件下，含碳或含氮的亲核试剂可以与烯基环氧化合物发生加成开环串联内酯化的反应，得到不同结构的丁烯内酯化合物。