胰腺β细胞miR-26a在糖尿病发生发展中的功能及其分子机制研究

miRNAs play critical roles in gene regulation and human diseases. However, the functions and underlying mechanisms of most of miRNAs remain unclear. Pancreas has a central role in diabetes, but the involvement of pancreatic miRNA in this disease is poorly understood. Our previous studies have shown that miR-26a is an important regulator of liver metabolism and is implicated in the development of diabetes. We have also shown that miR-26a is crucial for pancreas development and differentiation. These findings, together with our pilot observations, lead to the hypothesis that miR-26a may regulate pancreatic β cell mass and insulin secretion, thereby contributing to the development of diabetes. To test this hypothesis, the following investigations will be performed. Firstly, we will examine the expression of miR-26a in various obese and diabetic mouse model to establish the link between miR-26a and diabetes. Secondly, by using β cell-specific overexpression or knockout miR-26a mouse models, we will confirm the function of miR-26a in diabetes. Thirdly, the genome-wide interacting map between miR-26a and its targets will be defined in pancreatic islets by using RNA deep seqencing. Finally, we will explore the potential role of miR-26a in autophagy and endoplasmic reticulum stress, which are involved in pancreatic β cell mass and insulin secretion. In summary, this project will establish a novel link between miR-26a, pancreatic β cell function and diabetes, which could provide novel opportunities for treating this disease.

目前大部分miRNA的功能和机制还不清楚，胰腺miRNA的功能更是知之甚少。我们前期研究结果显示miR-26a调控肝脏代谢，同时又能促进胰腺发育和分化。目前，成年胰腺miR-26a的功能没有研究报道。本项目在大量前期工作基础上，利用我们已有的和正在构建的miR-26a基因工程小鼠，揭示成年β细胞miR-26a的基因表达调控网络及其在II型糖尿病中的功能和分子机制。首先将在多种肥胖和糖尿病小鼠模型中，明确miR-26a与糖尿病的相关性。然后利用β细胞特异性过表达和敲除miR-26a小鼠，确立miR-26a在糖尿病中的功能。并且通过全基因组鉴定β细胞miR-26a的靶基因谱，以β细胞功能和质量为主要线索，构建基因表达调控网络，揭示分子机理。本研究将系统阐明β细胞miR-26a在糖尿病中的功能及其分子机制，可为糖尿病的预防和治疗提供新靶点和新思路，具有非常重要的理论意义和临床转化前景。

糖尿病是全球人类健康和社会发展的重大威胁。胰腺功能紊乱是导致糖尿病发生发展的关键原因。由于组织获取困难、体内功能研究、体外研究系统缺乏等原因，目前胰腺miRNA与糖尿病的相关研究很少。miR-26a在所有检测的人类组织和器官中高水平表达，作用广泛，机制复杂。miR-26a通常作为抑癌基因发挥功能，同时肝脏miR-26a又可以抑制糖尿病的发生发展，因此miR-26a被认为是有潜力的疾病靶点。本项目系统揭示了胰腺β细胞miR-26a在2型糖尿病中的功能和作用机制。主要结果如下：（1）发现了β细胞miR-26a抑制2型糖尿病发生发展：在国际上率先构建了β细胞特异性过表达miR-26a小鼠和miR-26a双敲小鼠（同时敲除miR-26a-1和miR-26a-2）。利用这两个小鼠模型，在动物、组织、细胞和分子水平系统探究了miR-26a对2型糖尿病发生发展的影响。研究结果表明，β细胞miR-26a能够抑制β细胞功能紊乱和胰岛肥大，同时提高胰岛素敏感性，从而抑制2型糖尿病发生发展。（2）揭示了miR-26a抑制β细胞功能紊乱和胰岛肥大的分子机制：利用miR-26a过表达/敲除小鼠，在体内外实验中，证实miR-26a可以从两个方面阻碍肥胖引起的高胰岛素血症：一方面miR-26a通过调控肌动蛋白重塑，抑制胰岛素分泌；另一方面miR-26a靶向抑制β细胞增殖关键因子，减少肥胖引起的胰岛肥大。（3）阐明了β细胞miR-26a调控胰岛素敏感性的分子机理：证实β细胞miR-26a通过外泌体的形式调控周围组织（如肝脏）胰岛素敏感性。同时在临床样本中建立了血清外泌体miR-26a与2型糖尿病的相关性。这些结果不仅阐明了胰腺β细胞miR-26a在2型糖尿病中的重要作用和分子机理，而且揭示了胰腺β细胞因子作用于远端组织的基因表达调控新机制，具有重要的科学意义和临床应用前景。