非综合征总唇裂的遗传流行病学和表观遗传学研究

非综合征性唇裂伴或不伴腭裂（NsCL/P，总唇裂）的遗传和环境病因及其发病机制是出生缺陷病因学研究的热点。本课题综合应用遗传流行病学和表观遗传学方法研究单核苷酸多态（SNP）、基因突变、基因甲基化和NsCL/P的关系。主要内容有1）SNP关联研究：参考动物模型、胚胎发育基因和已有的人群研究结果确定候选基因及SNP标记，利用病例－父母对照家系样本进行关联研究、传递不平衡检验、基因型以及单倍体风险分析；2）基因甲基化研究：利用同卵孪生样本分析基因组甲基化和候选基因甲基化（一碳代谢通路基因和胚胎发育基因）与疾病的关系。3）基因-环境交互作用研究：通过问卷调查收集患儿母亲孕前及孕期营养、行为等环境暴露因素；应用Logistic回归模型探讨基因多态/突变、基因甲基化的独立效应和基因-环境交互作用。研究结果可进一步揭示NsCL/P的分子病因，有助于阐明其发病机理，为该病的早期预防提供参考。

非综合征唇腭裂是一类最常见的颌面部先天畸形（NsCL/P和CPO），病因复杂，遗传和环境因素都与其发生有关。研究表明多个叶酸代谢基因和候选基因的单核苷酸多态（SNP）/突变与唇腭裂发病风险关联，而DNA甲基化可能是一个重要的发病机制。本课题利用NsCL/P和CPO的病例－父母家系样本，对8个叶酸代谢基因的20个SNPs和3个发育基因的10个SNPs进行基因分型和传递不平衡检验。应用病例-对照研究比较NsCL/P婴儿和正常对照新生儿LINE-1序列和IRF6启动子区CpG岛的甲基化水平。研究发现：1）MTRR SNP rs1532268、MTHFD1 SNP rs1950902、TCN2 SNP rs1801198、IRF6 SNP rs1319435、FOXE1 SNP rs1867277、PON1 SNP rs662与NsCL/P发病风险有关；2）MTRR SNP rs1801394和rs10380、TCN2 SNP rs1801198、FOXE1 SNP rs907577、PON1 SNP rs662与单纯腭裂有关联；3）NsCL/P婴儿LINE-1序列和IRF6启动子区CpG岛甲基化水平显著高于正常对照新生儿；4）单倍型分析显示不同叶酸代谢基因的SNP位点间存在交互效应。课题主要研究结果表明多个叶酸代谢基因/其他候选基因的遗传变异、基因组和特定基因的异常甲基化与中国人非综合征唇腭裂的发病风险有关。