BMP7信号通路在肝纤维化进程中的表达变化及丹芍化纤胶囊的干预作用

A key step in the pathogenesis of liver fibrosis is the activation of hepatic stellate cells (HSCs). Among the cytokines participating in the development and progression of liver fibrosis, transforming growth factor -β1 (TGF-β1) is the strongest known cytokine promoter of HSCs. It was showed that bone morphogenetic protein 7 (BMP7) may ameliorate liver fibrosis induced by TGF-β1 and the mechanism may be associated with the BMP7/BMPR1A/Smad1/5/8 and BMP7/BMPR1A/Id2-dependent pathways, which is still vague..Our preliminary data showed that the therapeutic mechanism of Danshao Huaxian capsule (DHC) for hepatic fibrosis in rats may be associated with up-regulation of the expression of BMP7. This study seeks to define the critical role of BMP7, BMPR1A, Smad1/5/8 and Id2 in activation and proliferation of human HSCs and in animal liver fibrosis model, and to examine the effect of loss of BMP7 in liver fibrosis in vivo (by using siRNA). Our study also aims to examine the activation of BMP7, BMPR1A, Smad1/5/8 and Id2 in a scale of clinical human samples to support our hypothesis. Furthermore, preliminary translational medicine experiments will be carried out to evaluate the anti-fibrotic effects of DHC in animal models of liver fibrosis. We believe that our study will, to some extent, contribute to the understanding of anti-fibrotic role of BMP7 in liver fibrosis, and thus provide a feasible therapeutic target for liver fibrosis.

肝纤维化发生与转化生长因子-β1（TGF-β1）促进肝星状细胞（HSC）活化密切相关，骨形态发生蛋白7（BMP7）可逆转TGF-β1的致纤维化作用，与抗纤维化有关的BMP7信号转导机制仍然处于探索阶段，可能通过BMP7/BMPR1A/Smad1/5/8通路、BMP7/BMPR1A/Id2通路发挥生物学效应。我们前期研究发现，丹芍化纤胶囊有治疗大鼠肝纤维化的作用，可能与上调其肝组织BMP7表达有关。本项目拟在此基础上，动态监测慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化患者肝脏BMP7、BMPR1A、Smad1/5/8、Id2的表达变化趋势，分析其表达变化与肝纤维化进程的相关性，并采用小干扰RNA（siRNA）抑制大鼠与体外培养HSC中BMP7的基因表达，进一步观察丹芍化纤胶囊发挥抗肝纤维化效果的可能作用靶点，为后续开发抗肝纤维化的新药提供理论依据。

肝纤维化发生与转化生长因子-β1（TGF-β1）促进肝星状细胞（HSC）活化密切相关，骨形态发生蛋白7（BMP7）可逆转TGF-β1的致纤维化作用，与抗纤维化有关的BMP7信号转导机制仍然处于探索阶段。我们前期研究发现，丹芍化纤胶囊有治疗大鼠肝纤维化的作用，可能与上调其肝组织BMP7表达有关。本项目在此基础上，动态监测慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化患者肝脏BMP7的表达变化趋势，并采用动物及细胞实验，观察丹芍化纤胶囊发挥抗肝纤维化效果的可能作用靶点，为后续开发一种临床治疗肝纤维化的新药提供可靠的理论依据。.本研究发现，无论是人体还是动物实验，在肝纤维化进程中，表达量升高的BMP7具有抗纤维化作用，而随着纤维化持续进展，表达上调的TGF能够抑制BMP7的抗纤维化作用，导致纤维化持续恶化为肝硬化，重组BMP7可阻断肝纤维化进程；丹芍化纤胶囊通过上调BMP7下游受体ALK2、p-Smad1/5/8改善大鼠肝纤维化，我们进一步提取丹芍化纤胶囊的有效成分阿魏酸，通过体内外实验证实阿魏酸可下调p-Smad2、p-Smad3而发挥抗肝纤维化的效果。本研究结果阐明了BMP7、丹芍化纤胶囊抗肝纤维化的潜在机制，为肝纤维化治疗药物的后续研制开发提供新的思路和策略。.项目执行期间发表标注本项目资助的论文6篇，其中SCI收录论文4篇（本课题直接相关2篇，影响因子均3分以上；另外2篇4分以上论文也部分受本项目资助，后续课题并再次获得2018年度国家自然科学基金资助），北图中文核心期刊论文1篇，国家级会议论文1篇。培养博士研究生3名、硕士研究生3名。研究成果“氧化应激与肝损伤关系的基础与临床研究”获得2019年贵州省医学科技奖三等奖，项目负责人排名第一，负责人还获得2018年贵州省千层次科技人才荣誉。