超保守RNA uc.131-134基因簇在B细胞淋巴瘤中的表达调控和作用机制研究

Ultra conserved RNA (UCR) is a group of highly conserved long non-coding RNAs. The roles of UCRs in the physiological or pathological are still unclear. Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL) is a type of very aggressive diffuse malignant hyperplastic diseases of the lymphatic system. Our previous studies have shown that activation of p53 caused lymphoma cell apoptosis quickly in p53 controllable lymphoma mice model, meanwhile, the expression of a large number of ultra conserved RNA changed. For example, the expression of uc.133 was increased by more than 1500 times. Based on this, we thereby speculate that p53 plays a role of tumor suppressor through regulating the expression of ultra conserved RNA, including uc.133. Our study will take advantage of p53 controllable lymphoma model, investigate the role of uc.131-134 and their host gene RSRC1 in the tumor development. This project can dig out the role of tumor suppressor gene p53 in tumorigenesis and development, and expounds the function and molecular mechanism of ultra conserved RNA. The most important is that our study will provide the theoretical foundation and scientific support for p53-controllable ultra conserved RNA as a new diagnostic marker and therapeutic target of cancers.

超保守RNA（ultraconserved RNA，UCR）是进化中高度保守的长链非编码RNA，其在生理或病理中的作用尚不清楚。弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B Cell Lymphoma，DLBCL）是淋巴系统一种极具侵略性的弥漫性恶性增生性疾病，严重威胁人类健康。我们前期研究显示，在p53可控的淋巴瘤小鼠模型中激活p53后淋巴细胞迅速凋亡，同时伴随着大量超保守RNA 的表达变化，其中uc.133表达剧增超过1500倍。我们由此推测p53调控包括uc.133在内的超保守RNA来发挥抑癌作用。本项目将利用p53可控表达的淋巴瘤模型，围绕uc.131-134及其宿主基因RSRC1展开研究，更深入明确抑癌基因p53在肿瘤发生过程中的作用机制，阐明超保守RNA在肿瘤发生发展中的功能及其分子机制，为p53可控的超保守RNA作为新的肿瘤诊断标记物和治疗靶点提供理论基础和科学依据。

.本课题从p53可控表达的小鼠模型入手，发现超保守RNA uc.133在p53激活后上调1500倍，并迅速导致B细胞淋巴瘤生长的抑制。揭示了超保守RNA uc.133在p53介导的肿瘤抑制中的作用。接着，我们分别在小鼠和人的B细胞淋巴瘤中研究了uc.133对B细胞淋巴瘤的生长抑制作用，uc.133通过阻滞肿瘤细胞周期，诱导细胞凋亡，以及其宿主基因RSRC1发挥抑癌作用。在临床弥漫性大B细胞淋巴瘤中，uc.133呈现低表达，其宿主基因RSRC1呈现高表达。证明uc.133具有潜在的临床应用价值。.为了进一步研究uc.133在B细胞发育及B淋巴瘤的发生发展中的作用，我们利用CRISPR/Cas9技术建立了uc.133基因敲除小鼠，研究发现uc.133敲除小鼠生存期没有变化，但脾脏中白髓面积较大，外周血、骨髓及脾脏中的B淋巴细胞显著增多，外周血中的红细胞及血红素增加，但骨髓中细胞总数、造血干细胞及前体细胞数量不变。说明uc.133并不影响造血干细胞及前体细胞，而是通过影响B细胞的中后期分化或者B细胞生存来影响B细胞的数量。.本课题的研究确定了作为p53信号通路下游的超保守RNA uc.133抑制B淋巴瘤生长的作用及机制，并探索了uc.133对小鼠B细胞发育的影响，为超保守RNA在人类生命健康和肿瘤治疗中的潜在应用奠定了基础。本课题后期将继续完成uc.133调控B细胞发育的分子机制研究。