RNA解旋酶RIG-I在B淋巴细胞发育、功能及相关疾病中的作用与机制研究

RIG-I (Retinoic acid Inducible Gene-I) has been demonstrated to play a crucial role in initiating innate antiviral immune responses through induction of type I IFNs and inflammatory cytokines by sensing viral RNAs, recruiting a specific adaptor protein IPS-1, and activating downstream of IRF3 and NFκB signaling. However，our group has identified several unexpected phenotypes in Rig-I knockout mice, displaying absence of IgG3, defect in IgG3 CSR, downregulated Nfκb activity/Nfκb1 protein level. Surprisingly, we found that Rig-I interacts with Nfκb1 3’-UTR mRNA, promoting Nfκb1 protein translation. Further data also revealed that target deletion of Rig-I results abnormal activation of BCR signaling pathway because the activation deficiency of SHP-1. Based on these findings, we plan to further clarify the effect and its underlying mechanism of RIG-I in B cell development, BCR signaling cascade, SHP-1 activation， IgG3 CSR and HIGM, and further characterize the interaction of RIG-I with cellular mRNA. The expected results would be greatly beneficial to better understanding of biological function of RIG-I.

RNA解旋酶RIG-I属DExD/H盒蛋白家族，具有病原识别受体功能，主要识别病毒源性RNA并募集适配蛋白IPS-1激活下游IRF3和NFκB信号通路，诱导I型干扰素和细胞炎性因子释放等抗病毒免疫反应。本课题组利用基因剔除小鼠模型研究Rig-I生物学功能，意外发现Rig-I缺失可致IgG3类别转换障碍、Nfκb活性/Nfκb1蛋白水平显著下降。究其原因，发现Rig-I能够结合Nfκb1 3’-UTR mRNA，促进其蛋白翻译。此外Rig-I-/-小鼠亦出现B细胞发育障碍及SHP-1活性下降所致的BCR信号异常活化。本项目拟在此基础上进一步阐明RIG-I在B细胞发育、BCR信号传导、SHP-1蛋白活化、IgG3类别转换及高IgM综合征中的作用及其机制。预期结果对全面认识RIG-I这种“明星”蛋白的生物学功能，阐明人类免疫性疾病发病机制具有重要理论和应用价值。

RIG-I是近年来在抗病毒研究领域中受到广泛关注的蛋白质之一，它是一种细胞内病毒受体，在抗病毒先天免疫中起着至关重要的作用。本研究证实Rig-I基因缺失导致小鼠B淋巴细胞发育受阻及功能障碍，其主要原因是Rig-I基因缺失导致的BCR/MEK/ERK信号通路异常活化造成的B细胞活化与增殖凋亡紊乱。我们对其作用机制进行了系统深入的研究，结果表明RIG-I通过其CARD结构域与BCR信号通路重要抑制分子SHP-1蛋白的SH2结构域相互作用并上调SHP-1活性，从而发挥对BCR通路的抑制作用。后续工作首次发现蛋白激酶STK10可以与RIG-I和SHP-1形成复合物并磷酸化SHP-1，而RIG-I在此过程中可以上调STK10的激酶活性。综上，本研究表明RIG-I通过募集蛋白激酶STK10磷酸化SHP-1蛋白参与BCR信号通路及B淋巴细胞发育的调节，对全面了解RIG-I基因的生物学功能，深化认识BCR信号通路及B淋巴细胞发育的调控网络提供了新的证据。