用于治疗2型糖尿病的PPARα/γ双重激动剂的设计、合成与生物活性研究

Peroxisome proliferators activated receptors (PPARs) are a kind of nuclear receptors and they play a crucial role in metabolic regulation of glucoses, lipids and cholesterols, and now they have been important therapeutic targets for metabolic syndrome (MS). PPARs include three subtypes, i.e. α、β/δ and γ. PPARα agonists (fibrates) are effective hypolipidemic agents and PPARγ agonists (thiazolidinediones TZDs) improve insulin sensitivity. However, edema, weight gain, and hepatotoxicity have been reported in patients after treatment with PPARγ agonists. It was suggest that the side effect of the body weight increase accompanied by PPARγ agonists may not be associated with PPARα/γ dual agonists. The indenones which were researched in the past are modified and optimized by computer aided drug design (CADD) and a novel serie as PPARα/γ dual agonists are designed and will be synthesized. The activites of all target chemicals will be evaluated by models in vivo and in vitro. Based on the agonistic activity, the structure-activity relationship will be investigated to provide more scientific evidences for PPARα/γ dual agonists for the treatment of type 2 diabetes.

过氧化物酶体增殖因子活化受体（peroxisome proliferators activated receptor,PPAR）属于核受体超家族，与许多代谢疾病，如糖尿病、脂质异常、肥胖以及动脉粥样硬化等有关。已报道的PPAR受体共有三种亚型：α、β（或σ）以及γ。PPARα激动剂（如贝特类药物）可以降血脂；PPARγ激动剂（如格列酮类药物）可以增加胰岛素敏感性，但存在肝毒性、体重增加等副作用。新型的PPARα/γ双重激动剂可以保持PPARγ激动剂的降糖作用，并且通过激活PPARα受体达到减少PPARγ激动剂副作用的目的。本项目利用计算机辅助药物设计的方法对前期研究的茚酮类化合物（1）进行结构改造，设计并合成一类PPARα/γ双重激动剂，利用体外生物活性实验分别测定化合物对两种受体亚型的激动活性，并利用动物模型测定降糖及降脂活性，在活性基础上建立构效关系。

过氧化物酶体增长因子活化受体（Peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR）是一种新的核激素受体（Nuclear hormone recptor），PPAR受体可以调控葡萄糖、脂以及胆固醇的代谢，目前已经成为口服治疗糖尿病等代谢综合症（Metabolic syndrome, MS）的新靶点。PPAR受体共有三个亚型，分别是α，β（亦称为δ）以及γ。临床常见的PPARα或PPARγ激动剂都存在一定的副作用，找到一种PRARα/γ双重激动剂，可望针对胰岛素抵抗发生的三个主要靶组织：肝脏、脂肪、骨骼肌同时发挥作用，既可通过增强机体胰岛素敏感型而发挥抗2型糖尿病作用，又可通过调节脂代谢降低2型糖尿病患者的心血管并发症发病风险，发挥治疗代谢综合征的协同作用。.本项目在原有茚酮类化合物IN-Ahn的结构基础上，利用计算机辅助药物设计的方法对其结构进行改造，利用逆合成方法设计合成路线，通过合成共得到了2个系列，共40余个化合物。对目标化合物进行活性测试，PPARα/γ双重激动剂体外活性评价结果显示，仅有部分化合物对PPARγ有较好的激动活性，而对PPARα无激动活性。由于活性化合物数量较少，无法利用Sybyl X进行构效关系研究建立了3D-QSAR模型。