β-内酯类20S蛋白酶体抑制剂的设计、合成与活性研究

The ubiquitin-proteasome system (UPS) in eukaryotes is considered to be critical to the intracellular protein homeostasis. Many important biological processes such as signal transduction, cell cycle control, transcriptional regulation, inflammation, and apoptosis are regulated by this pathway. 20S proteasome has been a new target of the anticancer. Base on the research of peptide inhibitors, Omuralide, which is one of β-lactone inhibitors, is regarded as the lead. Through CADD, the γ-lactam of Omuralide is modified and optimized to C2-substituent tetrahydropyrrole. All the chemicals obtained will be evaluated by enzyme assay and cell-based model. The structure-activity relationship studies of those inhibitors will also be helpful for further providing lead fragments of potential therapeutic targets.

泛素－蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）是真核细胞内重要的蛋白质降解途径，维持细胞正常的蛋白质平衡，许多重要的生物过程,如信号转导、细胞周期控制、转录调节、炎症和凋亡是受这一途径调控。20S蛋白酶体已经成为抗肿瘤药物研究的新靶点。本项目是在前期肽类抑制剂的研究基础之上，以β－内酯类抑制剂Omuralide为先导结构，借助于计算机辅助药物设计手段，设计并合成四氢吡咯并β－内酯结构的化合物，并通过酶实验以及细胞实验，对目标化合物的抑制活性以及针对三个活性亚基（β1，β2以及β5）的选择性进行评价,通过活性数据分析，建立三维定量构效关系模型。通过本项目的研究，找到活性更高、结构更加新颖的β－内酯类抑制剂。

泛素－蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）是真核细胞内重要的蛋白质降解途径，维持细胞正常的蛋白质平衡，许多重要的生物过程,如信号转导、细胞周期控制、转录调节、炎症和凋亡是受这一途径调控。20S蛋白酶体已经成为抗肿瘤药物研究的新靶点。.β-内酯类抑制剂是一类新型的不可逆抑制剂，该类抑制剂的发现是从乳胞素发展起来的，代表化合物为Omuralide，NPI0052，belactone A以及belactone C等。本项目利用计算机辅助药物设计的方法，对先导物Omuralide进行结构改造，利用逆合成方法设计合成路线，通过合成共得到M-1、OA-1、OA-2、OA-3近三十个目标化合物及中间体，并对其进行体外酶活性测试，以Omuralide做为阳性对照药，仅有化合物 2个化合物具有一定的抑制活性。.为了近一步研究蛋白酶体抑制剂，我们选用了上市的蛋白酶体抑制药物硼替佐咪和卡非佐咪为先导化合物，对其结构进行改造共合成了80余个目标化合物，并对这些化合物进行酶活性测试有多个化合物活性较阳性药物硼替佐咪或卡非佐咪高，使用Sybyl X进行构效关系研究建立了3D-QSAR模型。选择一个硼替佐咪衍生物，利用核素标记法对该抑制剂进行骨靶向性研究。