耐多药结核病传播优势的影响因素及分子流行病学研究

Multi-drug resistant tuberculosis (MDR-TB) is a major public health problem that threatens progress made in TB care and control worldwide. China is one of the 27 countries with the most MDR patients. Previous study had revealed that the transmission of MDR M. tuberculosis strains play an important role in prevalence of MDR-TB. Thus, we proposed the hypothesis that due to the patient social-demographic and bacteriological factors, MDR M. tuberculosis strains had increased transmissibility compared to drug susceptible strains in population. With corporation of Shanghai CDC TB control system, we will collect patients’ information and clinical isolates, and estimate the transmissibility of MDR strains in population level through molecular and conventional epidemiology approaches. We will also address the determinants of increased MDR-TB transmission. For clustered MDR-TB patients, we will perform a contact investigation to determine the transmission chain of MDR-TB. The outcome of this research program will increase our understanding of the transmission dynamics of MDR-TB in China, and will help making effective MDR-TB care and control strategies.

耐多药结核病是当前全球结核病防治的难点。我国是全球耐多药结核病病人数最多的国家之一。我们的前期研究和流行病学证据表明，耐多药结核分枝杆菌的传播在耐多药结核病发病和流行中起到重要作用。由此，我们提出由于社会人口学和细菌学等因素，造成耐多药结核分枝杆菌在人群中具有传播优势的科学假设。本研究拟利用上海市疾病预防控制中心完善的结核病防控系统，收集病人信息和菌株样本，通过分子流行病学和传统流行病学方法，评估耐多药结核分枝杆菌在人群中的传播能力；从细菌学和社会人口学等角度综合分析耐多药结核病传播优势的影响因素；通过对成簇耐多药结核病病人的追踪调查，阐明耐多药结核病可能的传播途径。该研究成果对于加深认识我国耐多药结核病的流行和传播规律有重要意义，同时为制定有效的耐药结核病控制策略提供科学依据。

耐多药结核病是当前全球结核病防治的难点。我国是全球耐多药结核病病人数最多的国家之一。本研究通过基因组流行病学和传统流行病学方法，评估耐多药结核分枝杆菌在人群中的传播能力，结合流行病学调查构建准确的耐多药结核病传播网络，鉴定传播热点人群和地点，分析耐多药结核病传播优势的影响因素。. 本研究共纳入上海市2009年至2012年共367例耐多药结核病患者，利用VNTR分型技术与全基因组测序鉴定基因型相同的簇病例。以同一患者体内或不同患者间结核分支杆菌基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)作为基因组成簇分型依据。基于基因分型与流行病学数据构建结核病传播网络。采用logistic回归分析耐多药结核病传播的高危因素。. 研究期间，共鉴定7982例菌阳结核病患者，整体耐多药率为5%（367/7982）。具有基因分型结果数据的耐多药患者共324例，其中125株(39%)临床分离株具有相同基因型，即成簇病例。其中122株临床分离株进行全基因组测序分析。经基因组比较分析，其中有103株菌株的簇内最小遗传距离不大于12个SNPs，且共享相同的耐多药相关耐药基因突变，定义为耐多药结核分枝杆菌近期传播引起的簇病例。对该簇病例进行流行病学调查，64例(62%)患者存在流行病学联系，住宅社区是常见的发生结核病传播的场所。多因素回归分析发现，本地患者(aOR=5.32, 95%CI 3.08-9.02)与诊断延迟至少达2个月(aOR=2.57, 95% CI 1.29-5.11)是耐多药结核病近期传播的危险因素。此外，多数(66%, 68/103)簇病例菌株在rpoABC基因位点发生补偿性突变。在耐多药结核病传播引起的二次病例中，大部分(89.5%, 68/76)耐多药菌株随着传播链扩散而累积更多的耐药突变，耐药性增加。. 本研究采用基因组流行病学方法，综合分子生物学，生物信息学和流行病学手段，阐明耐多药结核病的传播特性，即耐药菌的直接传播，伴随着不断积累新的耐药突变，是耐多药结核病发病的主要形式，而非传统认为的获得性耐药。我国耐多药结核病防控亟改变策略，应着重采取措施遏制耐多药菌的传播，应包括推广应用快速诊断技术，出台相关的法规来加强耐多药患者的治疗依从性及限制其传染期的活动范围等，用以监测并预防耐多药结核病的进一步传播。