抵抗素样分子β在胃癌侵袭转移中的作用及其机制研究

抵抗素样分子β（RELMβ）是一种新近发现的肠道杯状细胞分泌的蛋白，参与肠道上皮分化、肿瘤发生和免疫反应。我们初步发现：RELMβ在正常胃黏膜中表达缺失，但在胃癌组织中高表达，与肿瘤分化程度正相关，而与肿瘤侵袭、转移呈负相关；转染RELMβ能下调低分化（RELMβ表达缺失）胃癌细胞的肝素酶表达，抑制癌细胞的体外游走、侵袭活性。本课题拟在解析RELMβ基因启动子调控位点的基础上，通过报告基因转染、染色质免疫沉淀、凝胶迁移实验等方法，明确转录因子Smad4、GATA-4、GATA-5对胃癌组织和细胞中RELMβ基因表达的调控作用；以不同分化程度胃癌细胞株为模型，在细胞和整体水平明确过表达或沉默RELMβ基因对胃癌侵袭、转移的影响，进而观测转录因子EGR1在胃癌细胞内定量、定位表达变化及其调控肝素酶转录的改变，揭示RELMβ在胃癌侵袭转移中的作用及其机制，为胃癌的治疗提供新的靶点和实验基础。

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，侵袭转移是其预后不良的主要原因。解析胃癌侵袭转移的分子机制和防治策略一直是关注的焦点。新近研究显示：肠道杯状细胞分泌的蛋白在胃癌侵袭、转移中发挥重要作用。本研究发现：抵抗素样分子β(RELMβ) 是一种肠道杯状细胞分泌蛋白，在正常胃粘膜中表达缺失，而在胃癌组织中高表达，且与肿瘤分化程度正相关，与胃癌侵袭、转移呈负相关，是评估胃癌预后的潜在指标；建立了RELMβ基因启动子-报告基因体系，报告基因转染、染色质免疫沉淀实验证实：RELMβ基因启动子存在转录因子（Smad4、GATA-4、GATA-5）的结合位点，Smad4、GATA-4、GATA-5 能通过直接结合至RELMβ基因启动子，调控胃癌组织细胞中RELMβ的转录；建立了稳定过表达和沉默RELMβ基因的胃癌亚克隆细胞株，细胞和动物实验证实：RELMβ能通过下调基质金属蛋白酶2和9的表达，显著抑制胃癌细胞的体内外侵袭、转移活性，而对癌细胞增殖活性无影响。因此，本项目率先在国内外揭示了RELMβ在胃癌侵袭转移中的作用及分子机制，丰富了RELMβ基因表达调控机理，为胃癌的治疗提供了新途径和研究基础，具有广阔的应用前景和潜在的社会、经济效益。