FAM83D负向调控FBXW7促进乳腺癌发生及转移的作用及其机制研究

Breast cancer is one of the most malignant tumor in women. To date, there is a lack of effective target which can be used for early diagnosis and targeted therapy. Therefore, it is urgent need for further studying molecular mechanism of the development of breast cancer . Amplification and malfunction of oncogenes are the main mechanisms in breast cancer pathogenesis and progression. Our preliminary data showed that FAM83D overexpressed in breast cancers and its expression is significantly correlated with breast cancer patient outcomes. Forced expression of FAM83D in vitro promotes the proliferation and invasion of breast cancer cells. Moreover, forced expression of FAM83D down-regulted the expression of tumor suppressor gene FBXW7. Based on our preliminary data and previous reports, we hypothesize that FAM83D promotes carcinogenesis and metastasis of breast cancer at least partly through down-regulating the function of FBXW7. This project is prosposed to investigate the functions, mechanisms and clinical implications of FAM83D in breast cancers: 1. investigate the function of FAM83D in pathogenesis of breast cancers using cell, molecular techniques and gene knockout mouse model; 2. elucidate the mechanism and biological significance of the regulation of FBXW7 by FAM83D ; 3. explore clinical implications of FAM83D and FBXW7 in human breast cancers.

癌基因扩增和功能紊乱是乳腺癌发生发展的主要病理因素之一，发现并研究新的癌基因并探讨其致癌机理，进而寻找可能的干预靶点是目前乳腺癌防治迫切需要解决的问题。课题组前期研究首次发现候选癌基因FAM83D在乳腺癌中高表达且与乳腺癌不良预后密切相关。体外细胞实验显示高表达FAM83D能够促进细胞增殖和侵袭，而且能降低抑癌基因FBXW7的表达。根据前期结果和相关文献，我们推测FAM83D可能通过负向调控FBXW7的功能促进乳腺癌的发生及转移。本项目拟在前期研究基础上，综合运用分子生物学、细胞生物学等研究手段进一步在多种细胞系及模式小鼠水平明确FAM83D在乳腺癌发生及转移中的作用；探讨FAM83D对FBXW7的调控作用及生化机制，阐明FAM83D促进乳腺癌发生转移的相关机理；并结合临床乳腺癌标本分析FAM83D表达及其调控FBXW7表达的临床意义，为寻找新的乳腺癌生物治疗靶点和肿瘤诊断标志物奠定基础。

乳腺癌是危害妇女健康的常见恶性肿瘤，目前尚缺乏可用于乳腺癌早期诊断及靶向治疗的有效靶标，乳腺癌发生发展的分子机制亟需进一步深入研究。FAM83D(family with sequence similarity 83, member D，又称CHICA) 是新近发现的有丝分裂相关基因，其表达产物FAM83D首先作为一种纺锤体蛋白被大家认识。目前对FAM83D的认识和有关该基因的研究报道非常局限，FAM83D在乳腺癌中的确切作用、作用机制及临床意义有待于进一步深化和阐明。我们前期研究发现FAM83D在乳腺癌中高表达且与乳腺癌不良预后密切相关，体外细胞实验显示高表达FAM83D能够促进细胞增殖和侵袭，而且能降低抑癌基因FBXW7的表达，提示FAM83D可能通过负向调控FBXW7的功能促进乳腺癌的发生及转移。本课题综合运用分子生物学、细胞生物学等研究手段在多种乳腺癌细胞系及模式小鼠中研究FAM83D在乳腺癌发生及转移中的作用、调控FBXW7表达的分子机制及其临床意义。结果发现：1）FAM83D能够显著促进乳腺细胞增殖、迁移及体内成瘤和转移能力，FAM83D作为一重要的候选癌蛋白在乳腺癌的发生发展过程中发挥非常重要的作用； 2）FAM83D通过和FBXW7结合，干扰FBXW7二聚体的形成，进一步促进其泛素化降解，从而发挥其对FBXW7功能的负向调控作用，致使FBXW7靶向的下游癌蛋白c-MYC、c-JUN、mTOR等的水平升高，最终促进乳腺癌的发生发展。 3）乳腺癌临床组织标本检测发现FAM83D与FBXW7的表达呈显著负相关。综上所述，本课题探讨了FAM83D通过调控FBXW7影响乳腺癌发生和转移的作用和机制，提示FAM83D可能作为新的分子靶标用于乳腺癌的临床诊断和治疗。