去泛素化酶USP35调控ABIN-2抑制非小细胞肺癌发生和转移

Deubiquitinases play the key role in the pathogenesis of malignant tumor. The abnormal expression and dysfunction of deubiquitinases is one of the driving factors for tumor malignant transformation. However, the precise mechanism of deubiquitinases is not fully elucidated in tumor development and progression. Our previous study found that the expression of USP35 was decreased in non-small cell lung cancer (NSCLC), and forced expression of USP35 inhibits the proliferation and invasion of NSCLC cells. Co-immunoprecipitation and mass spectrometry (MS ) analysis showed that ABIN-2, an inhibitor of NF-кB signal pathway, is the novel target of USP35. Based on our preliminary data and previous reports, we hypothesize that USP35 negatively regulates the development of NSCLC mainly through stabilizing ABIN-2 thus inhibiting NF-кB signal pathway. This project aims to: 1. Clarify the role of USP35 in development and metastasis of NSCLC; 2. Elucidate the molecular mechanism of ABIN-2-NF-кB signal pathway regulated by USP35; 3. Analysize the correlation and clinical significance between USP35 expression and ABIN-2-NF-кB pathway in NSCLC. The successful accomplishments of this project will provide a new viewpoint to explore the molecular mechanism and discover new therapeutic targets for NSCLC.

去泛素化酶表达及功能异常是细胞恶性转化的重要驱动因素之一，也是干预的重要靶点。目前，仍有大部分去泛素化酶在肿瘤中的作用及作用机制未被阐明。我们前期研究发现USP35在非小细胞肺癌中表达下调，且高表达USP35能抑制NSCLC细胞的增殖和迁移。进一步免疫共沉淀结合质谱分析发现内源性NF-кB信号通路抑制分子ABIN-2为USP35的作用底物。我们推测USP35可能通过稳定ABIN-2抑制NF-кB信号通路进而负性调控NSCLC的发生及转移。本项目拟在前期研究的基础上，从分子、细胞、裸鼠和临床水平，①明确USP35在NSCLC发生和转移中的作用；②阐明USP35调控ABIN-2-NF-кB信号通路的分子基础；③并在NSCLC组织中分析USP35表达与ABIN-2表达、NF-кB活化状态的相关性及临床意义。本项目将从新的视角探索NSCLC发生及转移的分子机制，为NSCLC的有效防治提供新的靶点。

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌中最常见的组织学类型，约占全部肺癌的85%。很大一部分 NSCLC 患者在确诊时已经处于晚期, 而化疗药物对改善晚期 NSCLC 患者的生存期作用十分有限。进一步探讨 NSCLC 发生发展的分子机制，对寻找有效的预后指标和治疗靶点，实现 NSCLC 患者的个体化“精准”治疗，提高NSCLC 患者的生存和生活质量有重要意义。去泛素化酶表达及功能异常是细胞恶性转化的重要驱动因素之一，也是干预的重要靶点。我们前期研究发现去泛素化酶USP35在NSCLC中表达下调，且高表达USP35能抑制NSCLC细胞的增殖和迁移。进一步免疫共沉淀结合质谱分析发现内源性NF-кB信号通路抑制分子ABIN-2为USP35的作用底物。但是USP35在NSCLC中的确切作用、调控ABIN-2的作用机制及临床意义尚远未阐明。本项目在前期工作的基础上，从分子、细胞、裸鼠和临床水平对上述问题进行了深入研究，研究结果发现：1）USP35在体外可以显著抑制NSCLC细胞的增殖、侵袭和迁移；在体内能够抑制NSCLC细胞成瘤和转移能力； 2）USP35通过和ABIN-2结合，使其发生去泛素化从而稳定其蛋白表达进而增强对NF-kB信号通路的抑制作用，最终发挥对NSCLC发生发展的抑制作用。 3）NSCLC临床组织标本检测发现USP35与ABIN-2的表达呈正相关而与NF-KB的活化呈负相关。总之，本课题探讨了USP35通过调控ABIN-2/NF-kB影响NSCLC发生发展的作用和机制，为NSCLC的有效防治提供了新的靶点和思路。