BAG2经由未折叠蛋白质应答信号网络诱导结肠癌细胞老化的作用机制研究

No where in the history have the functions of endoplasmic reticulum stress (ER stress) and its downstream UPR (unfolded protein response) network been paid so much attention to, in the oncogene and antineoplastic therapy induced senescence (OIS/TIS). It has been reported that UPR network might promote cellular senescence mainly by enhancing the transcription of p21CIP1, a key regulator in senescent pathway. However, its mechanisms are still unclear. Based on our published research, a potential inducer of ER stress, BAG2, could induce cellular senescence and cripple tumorigenesis by up-regulating p21CIP1's transcription in colon cancer cells. In this proposal, the senescent models with BAG2 over-expression will be adopted to deeply study the transcriptional mechanisms of p21CIP1 activated by UPR network, and their roles in the BAG2 induced senescence and the corresponding decline of tumorigenicity of the colon cancer cells. The project will help us learn more of the complicated senescent signaling network, and will provide potential targets for antineoplastic therapy.

在癌基因活化与抗癌治疗诱导的细胞老化（OIS/TIS）中，内质网应激和它下游的未折叠蛋白质应答（UPR）信号网络的作用日益凸现。据报道，UPR网络很可能主要通过调控老化分子p21CIP1的转录，促进细胞老化，但是具体机制仍亟待阐明。基于本实验室已发表工作，发现内质网应激的潜在诱导分子——BAG2，可以通过促进p21CIP1的转录引发结肠癌细胞老化、抑制肿瘤形成。本项目将利用高表达BAG2的结肠癌老化模型，深入研究UPR网络活化p21CIP1转录的分子机制，分析它对结肠癌细胞老化和致瘤性的影响。该项目不仅有助于更加全面地了解细胞老化复杂进程中的信号网络，而且可以为抗肿瘤治疗提供潜在靶点。

在癌基因活化与抗癌治疗诱导的细胞老化（OIS/TIS）中，内质网应激和它下游的未折叠蛋白质应答（UPR）信号网络的作用日益凸现。据报道，UPR网络很可能主要通过调控老化分子p21CIP1的转录，促进细胞老化，但是具体机制仍亟待阐明。. 本项目首先通过外源表达内质网相关蛋白质降解通路的负效基因——BAG2，诱导结肠癌细胞发生内质网应激。在该模型中，肿瘤细胞老化水平增加、致瘤能力降低，且内质网应激和老化分子p21CIP1的表达丰度上升在该过程中发挥关键作用。通过对UPR信号网络中各关键分子的活性进行全面评估，我们发现ERN1信号轴和PERK信号轴显著活化，并且它们下游的转录因子FOXO1和CHOP在p21CIP1的表达丰度升高中扮演重要角色。此外，通过鉴定BAG2相关蛋白质复合物，我们还发现BAG2高表达能够促进BAG2-CLTC-p53蛋白质复合物的核转位，从而促进p53依赖性的p21CIP1转录水平升高。. 为了对内质网应激介导肿瘤细胞老化的机制普适性进行研究，我们还选择了脂肪酸合酶（FASN）的抑制剂——a-倒捻子素，处理结肠癌细胞，从而依次引起肿瘤细胞脂代谢紊乱、内质网应激和细胞老化。结果显示，a-倒捻子素同样激活了ERN1信号轴和PERK信号轴，并提高了p21CIP1的表达丰度。这说明在结肠癌细胞中，内质网应激通过相似分子机制诱导细胞老化。此外，我们还通过蛋白质组学研究，揭示了PPARa/r的活性抑制在该细胞模型中发挥关键作用。. 该研究不仅有助于人们更加全面地了解细胞老化复杂进程中的信号网络，而且可以为抗肿瘤治疗提供潜在靶点。