氮杂环卡宾催化二氟烷基取代的手性季碳中心的构筑反应

Selective introduction of gem-difluoroalkyl groups into organic molecules has important applications in the synthesis of bioactive compounds and pharmaceuticals. However, asymmetric construction of gem-difluoroalkylated quaternary carbon stereocenters is a great challenge in this research field. In this subject, chiral N-heterocyclic carbenes (NHCs) will be utilized as organocatalysts to catalyze the asymmetric construction of gem-difluoroalkylated quaternary carbon stereocenters via umpolung strategy. Under the catalysis of NHCs, aldehydes, enals and enals bearing a leaving group at the γ position undergo Umpolung reaction to produce the corresponding Breslow intermediate, homoenolate and dienolate intermediates, respectively. These active nucleophilic intermediates react with gem-difluoroalkenes through asymmetric Stetter reaction, nucleophilic addition, formal [3+2] or [4+2] cycloaddition to construct difluoroalkylated quaternary carbon stereocenters enatioselectively. Reaction mechanism will be studied by DFT calculations and the favorable transition states will be established with explore of the fluorine’s effects. This reseach will promote the development of organofluorine chemistry and NHCs catalysis.

二氟烷基的选择性引入在生物活性分子和药物分子的合成中有着重要应用，不对称催化构筑二氟烷基取代的手性季碳中心是目前存在的一大挑战。本项目拟采用有机催化手段，以手性氮杂环卡宾为催化剂，利用极性反转策略，发展构筑二氟烷基取代的手性季碳中心的不对称有机催化方法。在氮杂环卡宾催化下，醛，α, β-不饱和烯醛以及γ–位带有离去基团的α, β-不饱和烯醛发生极性反转或者延伸的极性反转反应，分别得到Breslow中间体，高烯醇负离子和共轭二烯醇负离子中间体，这些活性中间体进而与偕二氟烯烃通过不对称Stetter反应、亲核加成反应或者形式上的[3+2]、[4+2]环加成反应，构筑二氟烷基取代的手性季碳中心。进一步通过DFT模拟，建立反应过渡态模型，并对氟原子效应进行探究，获得不对称催化反应机理。项目的开展将会对有机氟化学和氮杂环卡宾催化的发展起到促进作用。

氮杂环卡宾是一类重要的有机小分子催化剂，在有机合成中有着广泛应用。在本项目中，我们着重研究了利用氮杂环卡宾的Brønsted碱性，催化二氟烯烃与硫醇的取代反应，发展了构筑SP2杂化C-S键的有机催化方法；研究了氮杂环卡宾或DBU等强Brønsted碱催化下二氟烯烃和曲酸衍生物反应，合成了曲酸衍生的单氟烯烃结构化合物。发现利用氮杂环卡宾的Brønsted碱性，可实现α, β-不饱和醛与硫醇的sulfa-Michael加成，得到β-硫代烯醛产物，反应未观测到醛的极性反转产物。在此基础上，我们利用氮杂环卡宾对硫醇的活化，实现了硫醇对邻苯二烯酮的sulfa-Michael-Michael或sulfa-Michael-aldol串联反应，非对映选择性合成了茚满硫化物；实现了硫醇对炔烃的加成反应，立体选择性合成了硫代烯烃化合物。利用氮杂环卡宾的Brønsted碱性，实现了对芴的9-位氢原子的有效活化，发展了氮杂环卡宾催化下芴与链状二烯酮的双Michael加成反应，非对映选择性合成了螺环芴产物；通过芴与苯并二烯酮的双Michael加成串联反应，立体选择性合成了芴取代的茚衍生物。利用氮杂环卡宾独特的Brønsted碱性, 实现了链状二烯酮与氰基乙酸酯的双Michael加成反应，发展了立体选择性合成多取代环己酮的新方法; 在氮杂环卡宾催化下，邻苯二烯酮与氰基乙酸酯、丙二腈等反应, 可立体选择性得到多取代茚产物；利用氮杂环卡宾Brønsted碱的性质，成功催化了醇与对亚甲基苯醌的1,6-共轭加成反应，发展了一种构筑C-O键的有效方法；另外，我们还发展了碱催化下氰基硅与二氟烯烃的立体选择性氰基化反应；碱作用下噻唑酮衍生的烯烃与稳定硫叶立德通过形式的[2+1]环加成反应非对映选择性合成螺环丙烷噻唑酮衍生物等反应。