全反式维甲酸（ATRA）调控肝癌干细胞抑制肝癌合并门静脉癌栓化疗耐药机制、敏感标志物筛选及其临床应用研究

Portal vein tumour thrombus (PVTT) is major clinical manifestations of advanced heptocellular carcinoma (HCC)with poor prognosis. Chemotherapeutics and molecular targeting treatment are leading treatment strategy for such patients at present. However, drug-resistance is the primary causes for treatment failure. In previous study, we found All trans retinoic acid (ATRA) could potentiate the effect of cisplatin or sorafenib comparing to drug used alone. Further study indicate that ATRA could decrease the amount of EpCAM+ tumor stem cell, inhibit the phospho-AKT signal and inhibit the drug-resistance of cisplatin or sorafenib. In this study, we aims to find out the mechanism and marker selection of all trans retinoic acid (ATRA) inhibiting chemoresistance by inducing differentiation of tumor stem cell for patients with HCC with PVTT and it's clinical application. The outcome expectations could offer evidence of personalized treatment for patients with HCC with PVTT.

门静脉癌栓(PVTT）是中晚期肝细胞肝癌（HCC，简称肝癌）的主要表现，预后差。化疗或分子靶向药物是中晚期肝癌的主要治疗方法，但因抗药而疗效不佳。我们的临床观察发现全反式维甲酸（ATRA）联合顺铂/索拉菲尼疗效明显优于后者单独用药。前期的机制研究发现ATRA可减少EpCAM+肝癌干细胞的比例，抑制磷酸化AKT通路的激活，抑制顺铂/索拉菲尼抗药。本课题拟进一步通过ATRA诱导肝癌细胞系/组织中的肝癌干细胞，筛选出ATRA敏感的肝癌干细胞亚群。在此基础上使用ATRA联合用药处理ATRA敏感干细胞亚群，明确ATRA联合用药敏感/抗药的肝癌干细胞亚群特征，从干细胞角度探讨敏感/抗药的具体机制；对ATRA联合用药抗药的肝癌干细胞亚群筛选新的ATRA联合用药方案并明确其机制；最后筛选判断药物敏感性的标志物。该研究有望为肝癌合并PVTT患者的个体化、精准治疗提供理论依据及治疗新策略。

门静脉癌栓（PVTT）是中晚期肝细胞肝癌的主要表现，预后差。化疗或分子靶向药物是中晚期肝癌的主要治疗方法，但因抗药而疗效不佳。我们通过全反式维甲酸（ATRA）调控肝癌干细胞抑制肝癌合并门静脉癌栓化疗耐药机制、敏感标志物筛选及其临床应用研究，发现Epcam阳性肿瘤干细胞对ATRA最敏感，是ATRA所调控的关键干细胞亚群，ATRA通过RAR-RXR上调HOXA5表达，进而抑制DKK1介导的PI3K-AKT信号通路，从而抑制Epcam的表达，降低肿瘤干细胞的干性。此外，ATRA可以通过下调Wnt-βcatenin通路促进HAL和PLAC8的表达，进一步抑制DNA合成和损伤修复，防止奥沙利铂化疗耐药。在以上研究基础上，我们进行了全国多中心随机对照双盲试验，发现ATRA联合FOLFOX4对晚期肝癌的疗效显著优于单用FOLFOX4，ORR可达24.5%，和靶免联合治疗相当，治愈率高且副反应可控、效费比高。目前该疗法已被写入《中国肝癌合并门静脉癌栓诊疗指南》，该指南英文版发表在国际著名期刊《Liver Cancer》，使之成为兼具中国特色和国际影响力的全新治疗方案，平均可为患者节省治疗费用15万元/人/年。同时，我们发现了ATRA联合FOLFOX4的血清敏感标志物（SOD3，TTR，SSC5D，GP5，IGKV1D-33）。本项目共申请发明专利9项，发表论文64篇，有望为肝癌合并PVTT患者的个体化、精准治疗提供理论依据及治疗新策略。