EGF和Wnt5a信号通路交互调控在恶性肿瘤细胞极化-伪足形成中作用的研究

Malignancy, characterized by a high malignant and metastatic potential, principally affects human health. Metastasis of malignancy is a major reason threatening the patients health and even survival. The polarization and pseudopodium extension of cancer cells are the first step of cancer cell migration, subsequently leading to tumor metastasis. However, the mechanisms of polarization and pseudopodium extension of cancer cells are not well understood. The priorities of our work are to elucidate: (1) Whether the cross talk of EGF and Wnt5a sigaling pathways is related with the polarization and pseudopodium extension of cancer cells? (2) Whether Daam1 and Rab35 are the major molecules invovling in the cross-talk of Wnt5a and EGF sigaling pathways? (3) Whether EGF and Wnt5a signaling pathways regulate the enrichment of Rab35 mRNA in the pseudopodia of the polarized cancer cells? Which elements regulate the enrichment of Rab35 in the pseudopodia of the polarized cancer cells? Our research would provide better understanding of the molecular mechanisms involved in tumor metastasis.

恶性肿瘤是当今严重影响人类健康的主要疾病，其高转移性是其威胁患者健康乃至生命的主要原因。恶性肿瘤细胞的极化-伪足形成是恶性肿瘤细胞转移的始动步骤和关键环节，然而其调控的确切机制仍不清楚。本工作将致力于阐明：（1）在恶性肿瘤细胞的极化-伪足形成过程中，EGF和Wnt5a这两条信号通路是否存在交互调控作用？（2）如存在，Rab35和Daam1是否就是EGF和Wnt5a这两条重要信号通路交互作用调控恶性肿瘤细胞极化-伪足形成的关键节点分子？（3）EGF和Wnt5a信号通路是否也交互调控着Rab35 mRNA在恶性肿瘤细胞内的不对称分布？我们希望本研究目标的完成会使人们对恶性肿瘤细胞的极化-伪足形成，进而实现恶性肿瘤转移的机理有更深入的认识。

恶性肿瘤是当今严重影响人类健康，威胁人类生命的主要疾病。恶性肿瘤细胞的浸润转移不仅是源于恶性肿瘤细胞自身，更是恶性肿瘤细胞和其周围复杂的肿瘤微环境相互作用的结果，其过程涉及多种分子作用机制和信号转导途径。本研究致力于研究恶性肿瘤细胞微环境改变时，由EGF和Wnt5a信号通路交互调控的细胞内信号在恶性肿瘤细胞迁移中的作用。研究发现：1、Arf6-ERK-Wnt5a 信号通路参与 EGF 刺激引起的胃癌细胞 EMT 及迁移的调控，且EGF 刺激引起的 EMT 依赖于 Wnt5a 的基因转录和翻译；2、MBD3通过改变EPAS1启动子甲基化，进而影响HIF2α的转录及其在恶性肿瘤细胞中的作用；3、Rab35/MICAL1/ROS/Akt信号通路可调控EGF诱导的乳腺癌细胞迁移与浸润；4、EGF刺激使Rab35活化后，RUSC2自高尔基体释放并与非磷酸化的GIT2结合形成复合体，进而对GIT2磷酸化和稳定性进行调控，促进肿瘤细胞的定向迁移；5、FLCN介导EGF诱导的Rab35活化，从而增加EGF受体的降解和衰减EGRF信号；6、CD24可以通过影响RhoA蛋白的活性进而阻止EGFR的降解过程，维持胃癌细胞中EGF/EGFR信号的稳定性。本研究为阐明EGF和Wnt5a信号通路调控恶性肿瘤定向迁移提供了新的实验依据。