腺苷受体对近视眼巩膜重塑作用及其靶向干预研究

近视的发病率逐年升高，但目前尚缺乏安全有效的防治方法。本课题前期研究发现腺苷受体各亚型在豚鼠实验性近视眼球壁的表达不同，且其拮抗剂7－甲基黄嘌呤（7-MX）可增加豚鼠实验性近视眼外层巩膜胶原直径，缩短其眼轴长度，从而对近视有一定的治疗作用。现通过建立豚鼠实验性近视眼模型，观察腺苷受体在眼球壁不同部位的表达及用药干预前后的动态变化，以不同方式给予7-MX，检测7-MX在眼内的药代动力学分布，找到最佳给药方式及治疗浓度；同时体外原代培养人巩膜成纤维细胞和视网膜色素上皮细胞，给予不同浓度7-MX干预，观察其对细胞内腺苷受体及细胞外基质成份的影响，进一步探讨其对近视眼调控的分子机制，为阐明近视的发病机制提供新的理论根据，为近视的预防和治疗提供新药物和思路。

近视的发病率逐年升高，但目前尚缺乏安全有效的防治方法，我们前期研究结果发现腺苷受体拮抗剂7－甲基黄嘌呤(7-MX)可增加豚鼠实验性近视眼外层巩膜胶原直径，缩短其眼轴长度，从而对近视有一定的治疗作用，但其作用机制尚不清楚。本课题围绕7-MX的作用机制开展工作，包括：1）体内实验研究发现：7-MX通过重塑后极部巩膜来阻滞豚鼠及灰兔形觉剥夺性近视眼的发生，进一步证实7-MX对实验性近视眼的治疗作用。2）腺苷受体四个亚型在豚鼠的眼球壁中均有表达，但是ADOR3的表达很弱。实验性近视眼的视网膜中ADOR1蛋白表达明显降低，而ADOR2B的蛋白表达明显增高。提示：特异性靶向抑制腺苷受体的药物可能控制近视眼的进展。3）体外实验研究发现：腺苷受体各亚型在体外培养的人巩膜成纤维细胞、后极部巩膜组织和人视网膜色素上皮细胞中均有表达，但是表达部位不同，ADOR1主要在细胞核内表达，ADOR2A 主要在胞浆一侧表达，ADOR2B在细胞核和细胞浆中均有表达，ADOR3在胞浆中微弱表达。7-MX通过促进细胞的有丝分裂来影响人巩膜成纤维细胞和RPE细胞的增殖。7-MX 可显著抑制细胞内ADOR1 和 ADOR2B的表达。提示巩膜成纤维细胞可能是7-MX的直接作用部位。4）对8-14岁青少年近视眼眼轴长度的增长，屈光度增加和角膜曲率的变化和昼长的相关性进行了回顾性分析。结果显示：昼长和近视眼的眼轴增长、近视屈光度增加及角膜曲率变化密切相关。眼轴增长和近视屈光度增加随着昼长的延长而减小，随着昼长的缩短而增加。提示：对于青少年应该鼓励他们多增加户外活动，以减少近视眼的发生与发展。上述结果为阐明近视的发病机制提供新的理论根据，为近视的预防和治疗提供新方法和思路。.经本项目资助，目前已发表2 篇SCI论文，另2篇文章已投稿待发表；参加国内外会议3 人次；有2名博士研究生和1名硕士研究生直接参加该项目研究并毕业，1名硕士研究生在研。